ASTX727, Venetoclax och Gilteritinib för behandling av nyligen diagnostiserad, återfallande eller refraktär FLT3-muterad akut myeloisk leukemi eller högrisk myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnos:

  • Fas I-kohort: Vuxna >= 18 år med återfall/refraktär FLT3-muterad AML eller myelodysplastiskt syndrom (MDS) som är mellan-2 eller högrisk enligt International Prognostic Scoring System

  • Fas II-kohort A: Vuxna >= 18 år med nydiagnostiserad FLT3-muterad AML. Patienter bör uppfylla följande kriterier:

    • Bekräftad nydiagnostiserad AML med FLT3-mutation

    • Ej kvalificerad för induktionsterapi definierad som

      • Antingen ålder >= 75
      • Eller 18-74 med minst en komorbiditet (kongestiv hjärtsvikt [CHF] som kräver terapi eller ejektionsfraktion [EF] =< 50 %, diffusionskapacitet i lungan för kolmonoxid [DLCO] =< 65 % eller forcerad utandningsvolym i 1 andra [FEV1] =< 65 %, eller Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 eller 3, eller annan signifikant samsjuklighet som utesluter användning av cytotoxisk kemoterapi som godkänts av huvudforskaren (PI)
  • Fas II-kohort B: Vuxna >= 18 år med återfall/refraktär FLT3-muterad AML eller MDS som är mellan-2 eller högrisk enligt International Prognostic Scoring System som har fått 1 tidigare behandling
  • För alla kohorter kommer patienter med antingen FLT3-ITD- eller FLT3 D835-mutationer att vara berättigade
• Prestandastatus =< 3 (skala för Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom, hemolys eller den underliggande leukemi som godkänts av PI
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) =< 3 x ULN, såvida det inte beror på den underliggande leukemin som godkänts av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Förmåga att svälja
• Undertecknat informerat samtycke
• Hydroxyurea eller en dos cytarabin upp till 1000 mg tillåts reducera de vita blodkropparna (WBC) till mindre än 25 x 10^9/L innan studiebehandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

• Tidigare terapier

  • Fas I-kohort: Ingen begränsning baserat på tidigare terapier
  • Fas II-kohort A: Patienter med tidigare behandling för AML är inte berättigade. Tidigare behandling för förekommande hematologisk störning är tillåten inklusive tidigare hypometylerande medel (HMA)-terapi för MDS. Tidigare hydroxyurea eller cytarabin som ges i syfte att cytoreducera är också tillåtet. Tidigare är all transretinsyra som ges för förmodad akut promyelocytisk leukemi också tillåten
  • Fas II-kohort B: Patienter med >= 3 tidigare behandlingslinjer är inte kvalificerade. Stamcellstransplantation, behandling som endast ges i cytoreduktivt syfte (t.ex. hydroxiurea), och tillväxtfaktorer räknas inte som behandlingslinjer för detta ändamål. Tidigare behandling med venetoclax är tillåten
• Tidigare behandling med gilteritinib
• Patienter som är lämpliga för och villiga att få intensiv induktionskemoterapi (endast för fas II-kohort A)
• Kongenitalt långt QT-syndrom eller korrigerad QT (QTc) > 450 msek. Upprepa elektrokardiogram (EKG) efter korrigering av elektrolyter eller utsättning av QT-förlängande mediciner tillåts uppfylla inträdeskriterierna
• Aktiv allvarlig infektion som inte kontrolleras av orala eller intravenösa antibiotika (t. ihållande feber eller brist på förbättring trots antimikrobiell behandling)
• Aktiv hjärtsvikt av grad III-V enligt definitionen av New York Heart Association Criteria
• Aktiv leukemi i centrala nervsystemet
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivt

• Känd hepatit B-ytantigen seropositiv eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion

  • Obs: Patienter som har isolerat positiv hepatit B-kärnantikropp (d.v.s. i en miljö med negativ hepatit B-ytaantigen och negativ hepatit B-ytaantikropp) måste ha en odetekterbar hepatit B-virusmängd. Patienter som har positiv hepatit C-antikropp kan inkluderas om de har en odetekterbar virusmängd för hepatit C
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte förväntas störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen får endast inkluderas efter diskussion med PI
• Förbrukade en stark inducerare av CYP3A eller p-glykoprotein inom 3 dagar efter studieregistreringen. Medlen inkluderar men är inte begränsade till: karbamazepin, fenytoin, rifampin och johannesvårta
• Behandling med några antileukemiska medel eller kemoterapimedel under de senaste 7 dagarna innan studiestart, såvida inte fullständig återhämtning från biverkningar har inträffat eller patienten har en snabbt progressiv sjukdom som bedöms vara livshotande av utredaren. Tidigare ny behandling med kortikosteroider, hydroxiurea och/eller cytarabin (som ges för cytoreduktion) tillåts. Användning av hydroxiurea eller en dos cytarabin för att minska WBC under 25 innan studiebehandlingen påbörjas rekommenderas
• Gravida kvinnor kommer inte att vara berättigade; kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest innan de går in i studien och vara villiga att använda effektiva preventivmedel under hela studieperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Kvinnor har inte fertil ålder om de har genomgått en hysterektomi eller är postmenopausala utan mens i 12 månader. Dessutom bör män som är inskrivna i den här studien förstå riskerna för alla sexuella partners i fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel under hela studieperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Ammande kvinnor (eller de som planerar att amma) bör inte amma under behandling med gilteritinib och i minst 2 månader efter den sista dosen av gilteritinib