ASTX727, Venetoclax a Gilteritinib pro léčbu nově diagnostikované, relapsující nebo refrakterní FLT3-mutované akutní myeloidní leukémie nebo vysoce rizikového myelodysplastického syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza:

  • Kohorta fáze I: Dospělí >= 18 let s relabující/refrakterní FLT3-mutovanou AML nebo myelodysplastickým syndromem (MDS), který je podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému střední-2 nebo vysoce rizikový

  • Fáze II kohorta A: Dospělí >= 18 let s nově diagnostikovanou FLT3-mutovanou AML. Pacienti by měli splňovat následující kritéria:

    • Potvrzená nově diagnostikovaná AML s mutací FLT3

    • Nevhodné pro indukční terapii definovanou jako

      • Buď věk >= 75
      • Nebo 18-74 s alespoň jednou komorbiditou (městnavé srdeční selhání [CHF] vyžadující terapii nebo ejekční frakce [EF] =< 50 %, difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] =< 65 % nebo usilovný výdechový objem za 1 druhá [FEV1] =< 65 %, nebo Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 nebo 3, nebo jiná významná komorbidita vylučující použití cytotoxické chemoterapie, jak bylo schváleno hlavním zkoušejícím (PI)
  • Fáze II kohorta B: Dospělí >= 18 let s relabující/refrakterní FLT3-mutovanou AML nebo MDS se středním rizikem 2 nebo vysokým rizikem podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému, kteří podstoupili 1 předchozí terapii
  • Pro všechny kohorty budou způsobilí pacienti s mutacemi FLT3-ITD nebo FLT3 D835
• Stav výkonnosti =< 3 (škála východní kooperativní onkologické skupiny [ECOG])
• Celkový sérový bilirubin = < 2,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo základní leukémií schválenou PI
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) = < 3 x ULN, pokud není způsobena základní leukémií schválenou PI
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Schopnost polykat
• Podepsaný informovaný souhlas
• Hydroxymočovina nebo jedna dávka cytarabinu až do 1000 mg je povolena ke snížení počtu bílých krvinek (WBC) na méně než 25 x 10^9/l před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie

  • Kohorta fáze I: Bez omezení na základě předchozích terapií
  • Fáze II kohorta A: Pacienti s předchozí léčbou AML nejsou vhodní. Předchozí léčba předchozí hematologické poruchy je povolena, včetně předchozí léčby MDS hypomethylačním činidlem (HMA). Předchozí hydroxymočovina nebo cytarabin podávané pro účely cytoredukce je také povoleno. Dříve je také povolena veškerá trans-retinová kyselina podávaná pro předpokládanou akutní promyelocytární leukémii
  • Fáze II kohorta B: Pacienti s >= 3 předchozími liniemi terapie nejsou způsobilí. Transplantace kmenových buněk, léčba podávaná pouze pro cytoredukční účely (např. hydroxymočovina) a růstové faktory se pro tento účel nepočítají jako linie terapie. Předchozí terapie venetoklaxem je povolena
• Předchozí léčba gilteritinibem
• Pacienti vhodní a ochotní podstoupit intenzivní indukční chemoterapii (pouze pro kohortu A fáze II)
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo korigované QT (QTc) > 450 ms. Pro splnění vstupních kritérií je povoleno opakování elektrokardiogramů (EKG) po úpravě elektrolytů nebo vysazení léků prodlužujících QT interval
• Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky (např. přetrvávající horečka nebo nedostatečné zlepšení navzdory antimikrobiální léčbě)
• Aktivní srdeční selhání stupně III-V podle definice kritérií New York Heart Association Criteria
• Aktivní leukémie centrálního nervového systému
• Známá anamnéza séropozitivního viru lidské imunodeficience (HIV).

• Známý séropozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C

  • Poznámka: Pacienti, kteří mají izolovanou pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B (tj. s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní povrchovou protilátkou proti hepatitidě B), musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B. Pacienti, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, mohou být zahrnuti, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož hepatitidy C
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s PI.
• Spotřebován silný induktor CYP3A nebo p-glykoproteinu do 3 dnů od zařazení do studie. Látky zahrnují, ale nejsou omezeny na: karbamazepin, fenytoin, rifampin a bradavici sv.
• Léčba jakýmikoli zkoumanými antileukemickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami v posledních 7 dnech před vstupem do studie, pokud nedošlo k úplnému zotavení z vedlejších účinků nebo pokud pacient nemá rychle progredující onemocnění, které výzkumník považuje za život ohrožující. Předchozí nedávná léčba kortikosteroidy, hydroxyureou a/nebo cytarabinem (podávaným k cytoredukci) je povolena. Před zahájením studie se doporučuje použití hydroxymočoviny nebo jedné dávky cytarabinu ke snížení WBC pod 25
• Těhotné ženy nebudou mít nárok; ženy ve fertilním věku by měly mít před vstupem do studie negativní těhotenský test a měly by být ochotny používat účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Ženy nemají možnost otěhotnět, pokud prodělaly hysterektomii nebo jsou po menopauze bez menstruace po dobu 12 měsíců. Kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku ve fertilním věku a měli by praktikovat účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaných léků. Kojící ženy (nebo ženy, které plánují kojit) by neměly kojit během léčby gilteritinibem a alespoň 2 měsíce po poslední dávce gilteritinibu.