ASTX727, Venetoclax et Gilteritinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë à mutation FLT3 nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire ou du syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic:

  • Cohorte de phase I : Adultes >= 18 ans atteints de LAM récidivante/réfractaire avec mutation FLT3 ou de syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System

  • Cohorte A de phase II : Adultes >= 18 ans avec une LAM nouvellement diagnostiquée avec une mutation FLT3. Les patients doivent répondre aux critères suivants :

    • LAM nouvellement diagnostiquée confirmée avec mutation FLT3

    • Inéligible au traitement d'induction défini comme

      • Soit âge>= 75
      • Ou 18-74 ans avec au moins une comorbidité (insuffisance cardiaque congestive [ICC] nécessitant un traitement ou une fraction d'éjection [EF] =< 50 %, capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone [DLCO] = < 65 % ou volume expiratoire maximal en 1 deuxième [FEV1] = < 65 %, ou Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 ou 3, ou autre comorbidité significative excluant l'utilisation d'une chimiothérapie cytotoxique approuvée par l'investigateur principal (IP)
  • Cohorte de phase II B : adultes > 18 ans atteints de LAM ou de SMD avec mutation FLT3 récidivante/réfractaire qui présente un risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'International Prognostic Scoring System et qui ont reçu 1 traitement antérieur
  • Pour toutes les cohortes, les patients porteurs de mutations FLT3-ITD ou FLT3 D835 seront éligibles
• Statut de performance =< 3 (échelle Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubine sérique totale = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à une hémolyse ou à une leucémie sous-jacente approuvée par le PI
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN, sauf en cas de leucémie sous-jacente approuvée par le PI
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min
• Capacité à avaler
• Consentement éclairé signé
• L'hydroxyurée ou une dose de cytarabine jusqu'à 1 000 mg est autorisée à réduire le nombre de globules blancs (WBC) à moins de 25 x 10^9/L avant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Thérapies antérieures

  • Cohorte de phase I : aucune restriction basée sur des traitements antérieurs
  • Cohorte A de phase II : les patients ayant déjà reçu un traitement contre la LMA ne sont pas éligibles. Un traitement antérieur pour un trouble hématologique antécédent est autorisé, y compris un traitement antérieur par un agent hypométhylant (HMA) pour le SMD. L'hydroxyurée ou la cytarabine administrée antérieurement à des fins de cytoréduction est également autorisée. Avant tout acide trans-rétinoïque administré pour une leucémie promyélocytaire aiguë présumée est également autorisé
  • Cohorte B de phase II : les patients ayant >= 3 lignes de traitement antérieures ne sont pas éligibles. Greffe de cellules souches, traitement administré uniquement à des fins de cytoréduction (par ex. hydroxyurée), et les facteurs de croissance ne comptent pas comme lignes de traitement à cette fin. Un traitement antérieur par le vénétoclax est autorisé
• Traitement antérieur par giltéritinib
• Patients aptes et désireux de recevoir une chimiothérapie d'induction intensive (uniquement pour la cohorte de phase II A)
• Syndrome du QT long congénital ou QT corrigé (QTc) > 450 msec. Les électrocardiogrammes répétés (ECG) après la correction des électrolytes ou l'arrêt des médicaments allongeant l'intervalle QT sont autorisés à répondre aux critères d'entrée
• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou intraveineux (par ex. fièvre persistante ou absence d'amélioration malgré un traitement antimicrobien)
• Insuffisance cardiaque active de grade III-V telle que définie par les critères de la New York Heart Association
• Leucémie active du système nerveux central
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Séropositif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active connue ou suspectée d'hépatite C

  • Remarque : Les patients qui ont isolé des anticorps anti-hépatite B positifs (c'est-à-dire dans le cadre d'un antigène de surface de l'hépatite B négatif et d'un anticorps de surface de l'hépatite B négatif) doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable. Les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs peuvent être inclus s'ils ont une charge virale de l'hépatite C indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement ne devrait pas interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental ne peuvent être inclus qu'après discussion avec le PI
• Inducteur puissant consommé du CYP3A ou de la glycoprotéine p dans les 3 jours suivant l'inscription à l'étude. Les agents comprennent, mais sans s'y limiter : la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et la verrue de Saint-Jean
• Traitement avec des agents antileucémiques expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques au cours des 7 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude, à moins que le patient ne se soit complètement rétabli des effets secondaires ou que le patient ne présente une maladie à évolution rapide jugée mortelle par l'investigateur. Un traitement antérieur récent avec des corticostéroïdes, de l'hydroxyurée et/ou de la cytarabine (administré pour la cytoréduction) est autorisé. L'utilisation d'hydroxyurée ou d'une dose de cytarabine pour réduire le nombre de globules blancs en dessous de 25 avant le début du traitement à l'étude est recommandée
• Les femmes enceintes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de participer à l'étude et être disposées à utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long de la période d'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou si elles sont ménopausées sans règles depuis 12 mois. De plus, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception tout au long de la période d'étude et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude. Les femmes qui allaitent (ou celles qui envisagent d'allaiter) ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le giltéritinib et pendant au moins 2 mois après la dernière dose de giltéritinib