ASTX727, venetoclax y gilteritinib para el tratamiento de leucemia mieloide aguda con mutación en FLT3 o síndrome mielodisplásico de alto riesgo recientemente diagnosticados, en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico:

  • Cohorte de fase I: adultos >= 18 años con LMA con mutación en FLT3 recidivante/resistente al tratamiento o síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico

  • Cohorte A de fase II: adultos >= 18 años con LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

    • LMA recién diagnosticada confirmada con mutación FLT3

    • No elegible para la terapia de inducción definida como

      • Cualquier edad >= 75
      • O 18-74 con al menos una comorbilidad (insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] que requiere terapia o fracción de eyección [FE] =< 50%, capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono [DLCO] =< 65% o volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1] = < 65%, o Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 o 3, u otra comorbilidad significativa que impida el uso de quimioterapia citotóxica según lo aprobado por el investigador principal (PI)
  • Cohorte B de fase II: adultos ≥ 18 años con LMA o SMD con mutación en FLT3 en recaída o refractarios de riesgo intermedio-2 o alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico que han recibido 1 terapia previa
  • Para todas las cohortes, los pacientes con mutaciones FLT3-ITD o FLT3 D835 serán elegibles
• Estado funcional = < 3 (escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 2,5 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, hemólisis o la leucemia subyacente aprobada por el PI
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN, a menos que se deba a la leucemia subyacente aprobada por el PI
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min
• Habilidad para tragar
• Consentimiento informado firmado
• Se permite que la hidroxiurea o una dosis de citarabina de hasta 1000 mg reduzcan los glóbulos blancos (WBC) a menos de 25 x 10^9/L antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapias previas

  • Cohorte de fase I: sin restricción basada en terapias anteriores
  • Cohorte A de fase II: los pacientes con tratamiento previo para la AML no son elegibles. Se permite la terapia previa para un trastorno hematológico previo, incluida la terapia previa con un agente hipometilante (HMA) para MDS. También se permite la administración previa de hidroxiurea o citarabina con fines de citorreducción. También se permite todo el ácido transretinoico administrado previamente para la supuesta leucemia promielocítica aguda.
  • Cohorte B de fase II: los pacientes con >= 3 líneas de terapia previas no son elegibles. Trasplante de células madre, tratamiento administrado solo con fines citorreductores (p. hidroxiurea), y los factores de crecimiento no cuentan como líneas de terapia para este propósito. Se permite la terapia previa con venetoclax
• Tratamiento previo con gilteritinib
• Pacientes aptos y dispuestos a recibir quimioterapia de inducción intensiva (solo para la fase II de la cohorte A)
• Síndrome de QT largo congénito o QT corregido (QTc) > 450 mseg. Se permite repetir los electrocardiogramas (EKG) después de la corrección de electrolitos o la interrupción de los medicamentos que prolongan el intervalo QT para cumplir con los criterios de ingreso.
• Infección grave activa no controlada con antibióticos orales o intravenosos (p. fiebre persistente o falta de mejoría a pesar del tratamiento antimicrobiano)
• Insuficiencia cardíaca activa de grado III-V según la definición de los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Leucemia activa del sistema nervioso central
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Seropositivo conocido al antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C

  • Nota: Los pacientes que tienen un anticuerpo central de hepatitis B positivo aislado (es decir, en el contexto de un antígeno de superficie de hepatitis B negativo y un anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable. Los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se prevé que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el PI.
• Consumió un inductor fuerte de CYP3A o glicoproteína p dentro de los 3 días posteriores a la inscripción en el estudio. Los agentes incluyen, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y verruga de San Juan.
• Tratamiento con cualquier agente antileucémico en investigación o agentes de quimioterapia en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal. Se permite el tratamiento previo reciente con corticosteroides, hidroxiurea y/o citarabina (administrados para citorreducción). Se recomienda el uso de hidroxiurea o una dosis de citarabina para reducir los glóbulos blancos por debajo de 25 antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Las mujeres embarazadas no serán elegibles; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio y estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres no tienen potencial fértil si se han sometido a una histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 12 meses. Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio. Las mujeres lactantes (o aquellas que planean amamantar) no deben amamantar durante el tratamiento con gilteritinib y durante al menos 2 meses después de la última dosis de gilteritinib.