ASTX727, венетоклакс и гилтеритиниб для лечения недавно диагностированного, рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией FLT3 или миелодиспластического синдрома высокого риска

Критерии включения:

• Диагноз:

  • Когорта фазы I: взрослые >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3 или миелодиспластическим синдромом (МДС), относящимся к группе промежуточного-2 или высокого риска по Международной системе прогностической оценки.

  • Когорта А фазы II: взрослые >= 18 лет с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3. Пациенты должны соответствовать следующим критериям:

    • Подтвержденный недавно диагностированный ОМЛ с мутацией FLT3

    • Не подходит для индукционной терапии, определяемой как

      • Любой возраст >= 75
      • Или 18-74 с хотя бы одним сопутствующим заболеванием (застойная сердечная недостаточность [ЗСН], требующая терапии, или фракция выброса [ФВ] =< 50%, диффузионная способность легких по монооксиду углерода [DLCO] =< 65% или объем форсированного выдоха в 1 второй [ОФВ1] = < 65%, или Восточная кооперативная онкологическая группа [ECOG] 2 или 3, или другое серьезное сопутствующее заболевание, препятствующее использованию цитотоксической химиотерапии, одобренной главным исследователем (ИП)
  • Когорта фазы II B: взрослые >= 18 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ или МДС с мутацией FLT3, которые относятся к промежуточному-2 или высокому риску по Международной системе прогностической оценки, которые получили 1 предшествующую терапию
  • Для всех когорт пациенты с мутациями FLT3-ITD или FLT3 D835 будут иметь право на участие.
• Состояние работоспособности = < 3 (шкала Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG])
• Общий билирубин сыворотки = < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN), если только это не связано с синдромом Жильбера, гемолизом или лежащим в основе лейкозом, одобренным PI
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН, если только это не связано с лежащим в основе лейкозом, одобренным ИП
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин
• Способность глотать
• Подписанное информированное согласие
• Гидроксимочевина или одна доза цитарабина до 1000 мг позволяет снизить количество лейкоцитов (WBC) до уровня менее 25 x 10^9/л до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия

  • Когорта фазы I: без ограничений на основании предшествующей терапии.
  • Когорта А фазы II: пациенты с предшествующей терапией ОМЛ не подходят. Разрешена предшествующая терапия предшествующего гематологического заболевания, включая предшествующую терапию гипометилирующим агентом (ГМА) для лечения МДС. Также допускается предварительное введение гидроксимочевины или цитарабина в целях циторедукции. Предварительно также разрешена вся транс-ретиноевая кислота, назначаемая по поводу предполагаемого острого промиелоцитарного лейкоза.
  • Когорта фазы II B: пациенты с >= 3 предшествующими линиями терапии не подходят. Трансплантация стволовых клеток, лечение, проводимое только в циторедуктивных целях (например, гидроксимочевина), и факторы роста не считаются линиями терапии для этой цели. Допускается предшествующая терапия венетоклаксом
• Предшествующее лечение гилтеритинибом
• Пациенты, подходящие и желающие пройти интенсивную индукционную химиотерапию (только для когорты фазы II)
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или корригированный интервал QT (QTc) > 450 мс. Повторные электрокардиограммы (ЭКГ) после коррекции электролитов или прекращения приема препаратов, удлиняющих интервал QT, разрешены для соответствия критериям входа.
• Активная серьезная инфекция, не контролируемая пероральными или внутривенными антибиотиками (например, постоянная лихорадка или отсутствие улучшения, несмотря на противомикробное лечение)
• Активная сердечная недостаточность III–V степени согласно критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Активный лейкоз центральной нервной системы
• Известная история серопозитивного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Известный серопозитивный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С

  • Примечание. Пациенты с изолированными положительными антителами к коровому гепатиту В (т. е. в условиях отрицательного поверхностного антигена гепатита В и отрицательных поверхностных антител к гепатиту В) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В. Пациенты с положительными антителами к гепатиту С могут быть включены, если у них неопределяемая вирусная нагрузка гепатита С.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение, как ожидается, не повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с ИП.
• Употребление сильного индуктора CYP3A или р-гликопротеина в течение 3 дней после включения в исследование. Агенты включают, но не ограничиваются: карбамазепином, фенитоином, рифампином и бородавкой Святого Иоанна.
• Лечение любыми исследуемыми противолейкемическими агентами или химиотерапевтическими агентами в течение последних 7 дней до включения в исследование, если только не произошло полное выздоровление от побочных эффектов или у пациента не наблюдается быстро прогрессирующее заболевание, которое исследователь оценивает как опасное для жизни. Разрешено предшествующее недавнее лечение кортикостероидами, гидроксимочевиной и/или цитарабином (для циторедукции). Перед началом исследуемого лечения рекомендуется использование гидроксимочевины или одной дозы цитарабина для снижения количества лейкоцитов ниже 25.
• Беременные женщины не имеют права; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование и быть готовыми использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода исследования и не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Женщины не имеют детородного потенциала, если они перенесли гистерэктомию или находятся в постменопаузе без менструаций в течение 12 месяцев. Кроме того, мужчины, включенные в это исследование, должны осознавать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Кормящие женщины (или те, кто планирует кормить грудью) не должны кормить грудью во время лечения гилтеритинибом и в течение как минимум 2 месяцев после приема последней дозы гилтеритиниба.