ASTX727, Venetoclax e Gilteritinib per il trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, recidivante o refrattaria con mutazione FLT3 o sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi:

  • Coorte di fase I: adulti >= 18 anni con AML con mutazione FLT3 recidivante/refrattaria o sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System

  • Coorte A di fase II: adulti >= 18 anni con LMA con mutazione FLT3 di nuova diagnosi. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

    • LMA di nuova diagnosi confermata con mutazione FLT3

    • Non idoneo per la terapia di induzione definita come

      • Entrambe le età >= 75
      • Oppure 18-74 con almeno una comorbilità (insufficienza cardiaca congestizia [CHF] che richiede terapia o frazione di eiezione [EF] =< 50%, capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] =< 65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] = < 65%, o Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 o 3, o altra comorbilità significativa che preclude l'uso della chemioterapia citotossica come approvato dal ricercatore principale (PI)
  • Coorte B di fase II: adulti >= 18 anni con AML o MDS con mutazione FLT3 recidivante/refrattaria a rischio intermedio-2 o ad alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System che hanno ricevuto 1 terapia precedente
  • Per tutte le coorti, saranno idonei i pazienti con mutazioni FLT3-ITD o FLT3 D835
• Performance status =< 3 (scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubina sierica totale = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia sottostante approvata dal PI
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN, a meno che non sia dovuto alla leucemia sottostante approvata dal PI
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min
• Capacità di deglutire
• Consenso informato firmato
• È consentito l'idrossiurea o una dose di citarabina fino a 1000 mg per ridurre i globuli bianchi (WBC) a meno di 25 x 10^9/L prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Terapie precedenti

  • Coorte di fase I: nessuna restrizione basata su terapie precedenti
  • Fase II Coorte A: i pazienti con precedente terapia per AML non sono idonei. È consentita una precedente terapia per disturbi ematologici antecedenti, compresa una precedente terapia con agente ipometilante (HMA) per MDS. È consentita anche la precedente somministrazione di idrossiurea o citarabina a scopo di citoriduzione. È consentito anche tutto l'acido trans-retinoico somministrato per presunta leucemia promielocitica acuta
  • Fase II Coorte B: i pazienti con >= 3 precedenti linee di terapia non sono idonei. Trapianto di cellule staminali, trattamento somministrato solo a scopo citoriduttivo (ad es. idrossiurea) e fattori di crescita non contano come linee di terapia per questo scopo. È consentita una precedente terapia con venetoclax
• Precedente trattamento con gilteritinib
• Pazienti idonei e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva (solo per la fase II coorte A)
• Sindrome congenita del QT lungo o QT corretto (QTc) > 450 msec. Gli elettrocardiogrammi ripetuti (ECG) dopo la correzione degli elettroliti o l'interruzione dei farmaci che prolungano l'intervallo QT possono soddisfare i criteri di ammissione
• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa (ad es. febbre persistente o mancanza di miglioramento nonostante il trattamento antimicrobico)
• Insufficienza cardiaca attiva di grado III-V come definito dai criteri della New York Heart Association
• Leucemia attiva del sistema nervoso centrale
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Sieropositivo per l'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta

  • Nota: i pazienti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo isolato (ovvero, nel contesto dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B negativo) devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile. I pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi possono essere inclusi se hanno una carica virale dell'epatite C non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non dovrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver discusso con il PI
• Consumato un forte induttore del CYP3A o della p-glicoproteina entro 3 giorni dall'arruolamento nello studio. Gli agenti includono ma non sono limitati a: carbamazepina, fenitoina, rifampicina e verruca di San Giovanni
• Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agenti chemioterapici negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato un completo recupero dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia rapidamente progressiva giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore. È consentito un precedente trattamento recente con corticosteroidi, idrossiurea e/o citarabina (somministrata per la citoriduzione). Si raccomanda l'uso di idrossiurea o di una dose di citarabina per ridurre i globuli bianchi al di sotto di 25 prima dell'inizio del trattamento in studio
• Le donne incinte non saranno idonee; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci in studio. Le donne non sono potenzialmente fertili se hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa senza mestruazioni da 12 mesi. Inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale in età fertile e dovrebbero praticare un efficace metodo di controllo delle nascite per tutto il periodo dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Le donne che allattano (o che intendono allattare al seno) non devono allattare durante il trattamento con gilteritinib e per almeno 2 mesi dopo l'ultima dose di gilteritinib