ASTX727, Venetoclax und Gilteritinib zur Behandlung von neu diagnostizierter, rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-Mutation oder myelodysplastischem Hochrisikosyndrom

Einschlusskriterien:

• Diagnose:

  • Phase-I-Kohorte: Erwachsene >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer AML mit FLT3-Mutation oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), das nach dem International Prognostic Scoring System als Intermediär-2 oder Hochrisiko eingestuft wird

  • Phase-II-Kohorte A: Erwachsene >= 18 Jahre mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML. Die Patienten sollten die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Bestätigte neu diagnostizierte AML mit FLT3-Mutation

    • Nicht geeignet für Induktionstherapie definiert als

      • Entweder Alter >= 75
      • Oder 18-74 mit mindestens einer Komorbidität (therapiebedürftige kongestive Herzinsuffizienz [CHF] oder Ejektionsfraktion [EF] =< 50 %, Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] =< 65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 2. [FEV1] = < 65 % oder Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 oder 3 oder andere signifikante Komorbidität, die die Verwendung einer zytotoxischen Chemotherapie ausschließt, wie vom Hauptprüfarzt (PI) genehmigt
  • Phase-II-Kohorte B: Erwachsene >= 18 Jahre mit rezidivierender/refraktärer FLT3-mutierter AML oder MDS, die gemäß dem International Prognostic Scoring System ein mittleres Risiko von 2 oder ein hohes Risiko aufweisen und 1 vorherige Therapie erhalten haben
  • Für alle Kohorten sind Patienten mit FLT3-ITD- oder FLT3-D835-Mutationen geeignet
• Leistungsstatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Skala)
• Gesamtserumbilirubin = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder der zugrunde liegenden, vom PI zugelassenen Leukämie
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN, sofern nicht aufgrund der zugrunde liegenden Leukämie vom PI zugelassen
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Fähigkeit zu schlucken
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Hydroxyharnstoff oder eine Cytarabin-Dosis von bis zu 1000 mg dürfen die weißen Blutkörperchen (WBC) vor Beginn der Studienbehandlung auf weniger als 25 x 10^9/l reduzieren

Ausschlusskriterien:

• Frühere Therapien

  • Phase-I-Kohorte: Keine Einschränkung aufgrund früherer Therapien
  • Phase-II-Kohorte A: Patienten mit vorheriger AML-Therapie sind nicht teilnahmeberechtigt. Eine vorherige Therapie einer vorangegangenen hämatologischen Störung ist zulässig, einschließlich einer vorherigen Therapie mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) bei MDS. Eine vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff oder Cytarabin zur Zytoreduktion ist ebenfalls zulässig. Vorher ist auch die Gabe von trans-Retinsäure bei Verdacht auf akute Promyelozytenleukämie erlaubt
  • Phase-II-Kohorte B: Patienten mit >= 3 vorherigen Therapielinien sind nicht teilnahmeberechtigt. Stammzelltransplantation, Behandlung nur zu zytoreduktiven Zwecken (z. Hydroxyharnstoff) und Wachstumsfaktoren zählen nicht als Therapielinien für diesen Zweck. Eine vorherige Therapie mit Venetoclax ist erlaubt
• Vorbehandlung mit Gilteritinib
• Patienten, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet und bereit sind (nur für Phase-II-Kohorte A)
• Angeborenes langes QT-Syndrom oder korrigiertes QT (QTc) > 450 ms. Wiederholte Elektrokardiogramme (EKGs) nach Korrektur von Elektrolyten oder Absetzen von QT-verlängernden Medikamenten sind erlaubt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen
• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird (z. anhaltendes Fieber oder ausbleibende Besserung trotz antimikrobieller Behandlung)
• Aktive Herzinsuffizienz Grad III-V gemäß den Kriterien der New York Heart Association
• Aktive Leukämie des zentralen Nervensystems
• Bekannte seropositive Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).

• Bekanntes seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion

  • Hinweis: Patienten, die positive Hepatitis-B-Core-Antikörper isoliert haben (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper), müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn sie eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas voraussichtlich nicht beeinträchtigen, dürfen nur nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden
• Starker Induktor von CYP3A oder p-Glykoprotein innerhalb von 3 Tagen nach Studieneinschluss konsumiert. Wirkstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut
• Behandlung mit Antileukämie-Prüfmitteln oder Chemotherapeutika in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Krankheit, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird. Vorherige Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (gegeben zur Zytoreduktion) zulässig. Die Anwendung von Hydroxyharnstoff oder einer Dosis Cytarabin zur Senkung der WBC unter 25 vor Beginn der Studienbehandlung wird empfohlen
• Schwangere Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen sind nicht gebärfähig, wenn sie sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit 12 Monaten ohne Menstruation postmenopausal sind. Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren. Stillende Frauen (oder Frauen, die stillen möchten) sollten während der Behandlung mit Gilteritinib und für mindestens 2 Monate nach der letzten Gilteritinib-Dosis nicht stillen