ASTX727, Venetoclax en Gilteritinib voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde, recidiverende of refractaire FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie of hoogrisico myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Diagnose:

  • Fase I-cohort: Volwassenen >= 18 jaar met recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML of myelodysplastisch syndroom (MDS) met intermediair-2 of hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System

  • Fase II cohort A: Volwassenen >= 18 jaar met nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML. Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:

    • Bevestigde nieuw gediagnosticeerde AML met FLT3-mutatie

    • Komt niet in aanmerking voor inductietherapie gedefinieerd als

      • Ofwel leeftijd >= 75
      • Of 18-74 met ten minste één comorbiditeit (congestief hartfalen [CHF] waarvoor therapie nodig is of ejectiefractie [EF] =< 50%, diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide [DLCO] =< 65% of geforceerd expiratoir volume in 1 tweede [FEV1] =< 65%, of Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 of 3, of andere significante comorbiditeit die het gebruik van cytotoxische chemotherapie uitsluit, zoals goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)
  • Fase II-cohort B: Volwassenen >= 18 jaar met recidiverende/refractaire FLT3-gemuteerde AML of MDS met intermediair-2 of hoog risico volgens het International Prognostic Scoring System die 1 eerdere therapie hebben gekregen
  • Voor alle cohorten komen patiënten met FLT3-ITD- of FLT3 D835-mutaties in aanmerking
• Prestatiestatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-schaal)
• Totaal serumbilirubine =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, hemolyse of de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
• Alanine aminotransferase (ALAT) of aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN, tenzij vanwege de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
• Creatinineklaring >= 30 ml/min
• Vermogen om te slikken
• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Hydroxyurea of ​​één dosis cytarabine tot 1000 mg mag het aantal witte bloedcellen (WBC) verminderen tot minder dan 25 x 10^9/L voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapieën

  • Fase I-cohort: geen beperking op basis van eerdere therapieën
  • Fase II cohort A: Patiënten met eerdere therapie voor AML komen niet in aanmerking. Eerdere therapie voor antecedent hematologische aandoening is toegestaan, inclusief eerdere therapie met hypomethyleringsmiddel (HMA) voor MDS. Voorafgaande toediening van hydroxyureum of cytarabine voor cytoreductie is ook toegestaan. Voorafgaand is alle trans-retinoïnezuur dat wordt gegeven voor vermoedelijke acute promyelocytische leukemie ook toegestaan
  • Fase II cohort B: Patiënten met >= 3 eerdere therapielijnen komen niet in aanmerking. Stamceltransplantatie, behandeling alleen gegeven voor cytoreductieve doeleinden (bijv. hydroxyurea) en groeifactoren tellen voor dit doel niet mee als therapielijnen. Voorafgaande therapie met venetoclax is toegestaan
• Voorafgaande behandeling met gilteritinib
• Patiënten die geschikt zijn voor en bereid zijn om intensieve inductiechemotherapie te ondergaan (alleen voor fase II cohort A)
• Congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec. Herhaalde elektrocardiogrammen (EKG's) na correctie van elektrolyten of stopzetting van QT-verlengende medicijnen mogen voldoen aan de toelatingscriteria
• Actieve ernstige infectie die niet onder controle is met orale of intraveneuze antibiotica (bijv. aanhoudende koorts of gebrek aan verbetering ondanks antimicrobiële behandeling)
• Actief graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief

• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeen seropositieve of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie

  • Opmerking: Patiënten die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (d.w.z. in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakte-antilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben. Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare hepatitis C-virale belasting hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie wordt verwacht dat het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet zal beïnvloeden, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de PI
• Gebruikte een sterke inductor van CYP3A of p-glycoproteïne binnen 3 dagen na inschrijving in het onderzoek. Middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en Sint-Janswrat
• Behandeling met antileukemische middelen of chemotherapie die in onderzoek zijn in de laatste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, tenzij volledig herstel van bijwerkingen is opgetreden of de patiënt een snel voortschrijdende ziekte heeft die door de onderzoeker als levensbedreigend wordt beschouwd. Eerdere recente behandeling met corticosteroïden, hydroxyurea en/of cytarabine (gegeven voor cytoreductie) is toegestaan. Gebruik van hydroxyurea of ​​één dosis cytarabine om leukocyten onder de 25 te brengen vóór aanvang van de studiebehandeling wordt aanbevolen
• Zwangere vrouwen komen niet in aanmerking; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen en bereid zijn om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de hele studieperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen. Vrouwen kunnen niet zwanger worden als ze een hysterectomie hebben gehad of als ze postmenopauzaal zijn zonder menstruatie gedurende 12 maanden. Bovendien moeten mannen die deelnemen aan dit onderzoek de risico's voor elke seksuele partner die zwanger kan worden begrijpen en een effectieve anticonceptiemethode toepassen gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die borstvoeding geven (of vrouwen die borstvoeding willen geven) mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met gilteritinib en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis gilteritinib