ASTX727, Venetoclax és Gilteritinib újonnan diagnosztizált, kiújult vagy refrakter FLT3-mutált akut mieloid leukémia vagy magas kockázatú mielodiszplasztikus szindróma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Diagnózis:

  • I. fázisú kohorsz: 18 év feletti felnőttek, akik relapszusban/refrakter FLT3-mutált AML-ben vagy mielodiszpláziás szindrómában (MDS) szenvednek, amely a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer szerint közepes 2-es vagy magas kockázatú

  • A II. fázisú kohorsz: 18 év feletti felnőttek újonnan diagnosztizált FLT3-mutációval rendelkező AML-ben. A betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

    • Megerősített újonnan diagnosztizált AML FLT3 mutációval

    • Indukciós terápiára alkalmatlan, definíció szerint

      • Bármelyik életkor 75 év feletti
      • Vagy 18-74, legalább egy társbetegséggel (terápiát igénylő pangásos szívelégtelenség [CHF] vagy ejekciós frakció [EF] = < 50%, a tüdő szén-monoxid diffúziós kapacitása [DLCO] = < 65% vagy kényszerített kilégzési térfogat 1-ben második [FEV1] = < 65%, vagy Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport [ECOG] 2 vagy 3, vagy más jelentős társbetegség, amely kizárja a citotoxikus kemoterápia alkalmazását, a vezető vizsgáló (PI) jóváhagyásával
  • II. fázisú B kohorsz: 18 év feletti, relapszusos/refrakter FLT3-mutált AML-ben vagy MDS-ben szenvedő felnőttek, amelyek a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer szerint közepes 2-es vagy magas kockázatúak, és 1 korábbi kezelésben részesültek
  • Minden kohorszban az FLT3-ITD vagy FLT3 D835 mutációval rendelkező betegek jogosultak
• Teljesítményállapot =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skála)
• A szérum összbilirubin értéke a normálérték felső határának (ULN) < 2,5-szerese, kivéve, ha Gilbert-szindróma, hemolízis vagy a PI által jóváhagyott leukémia miatt van
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < a normálérték felső határának 3-szorosa, kivéve, ha a PI által jóváhagyott háttérleukémia miatt van
• Kreatinin clearance >= 30 ml/perc
• Nyelési képesség
• Aláírt, tájékozott beleegyezés
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt hidroxi-karbamid vagy egy adag citarabin 1000 mg-ig megengedett, hogy a fehérvérsejtszámot 25 x 10^9/l alá csökkentse.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi terápiák

  • I. fázisú kohorsz: Nincs korlátozás a korábbi terápiák alapján
  • A II. fázisú kohorsz: Azok a betegek, akik korábban AML-kezelésben részesültek, nem jogosultak. Előzetes hematológiai rendellenesség előzetes terápiája megengedett, beleértve az MDS előzetes hipometilezőszer (HMA) kezelését. Citoredukció céljából előzetesen adott hidroxi-karbamid vagy citarabin szintén megengedett. A feltételezett akut promielocitás leukémia esetén előzetesen minden transz-retinoinsav is megengedett
  • II. fázisú B kohorsz: Azok a betegek, akiknél több mint 3 korábbi terápiás sort kaptak, nem jogosultak. Őssejt-transzplantáció, kizárólag citoreduktív célú kezelés (pl. hidroxi-karbamid), és a növekedési faktorok nem számítanak terápiaként erre a célra. Előzetes venetoclax terápia megengedett
• Előzetes gilteritinib kezelés
• Intenzív indukciós kemoterápiára alkalmas és arra hajlandó betegek (csak a II. fázisú A kohorsz esetében)
• Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált QT (QTc) > 450 msec. Az elektrolitok korrekciója vagy a QT-meghosszabbító gyógyszerek abbahagyása után ismételt elektrokardiogram (EKG) megengedett, hogy megfeleljen a belépési kritériumoknak
• Aktív súlyos fertőzés, amely nem kontrollálható orális vagy intravénás antibiotikumokkal (pl. tartós láz vagy javulás hiánya az antimikrobiális kezelés ellenére)
• Aktív III-V fokozatú szívelégtelenség a New York Heart Association kritériumai szerint
• Aktív központi idegrendszeri leukémia
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitív kórtörténetében ismert

• Ismert hepatitis B felületi antigén szeropozitív vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés

  • Megjegyzés: Azon betegeknél, akiknél izolált pozitív hepatitis B core antitest (azaz negatív hepatitis B felszíni antigén és negatív hepatitis B felszíni antitest esetén) kimutathatatlan hepatitis B vírusterheléssel kell rendelkeznie. Pozitív hepatitis C antitesttel rendelkező betegek bevonhatók, ha kimutathatatlan hepatitis C vírusterhelésük van.
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata van, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése várhatóan nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, csak a PI-vel folytatott megbeszélést követően vehetők fel.
• Erős CYP3A vagy p-glikoprotein induktort fogyasztott a vizsgálatba való felvételt követő 3 napon belül. A szerek közé tartozik, de nem kizárólagosan: karbamazepin, fenitoin, rifampin és orbáncszemölcs
• Bármilyen vizsgálati antileukémiás szerrel vagy kemoterápiás szerrel végzett kezelés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 7 napban, kivéve, ha a mellékhatásokból teljesen felépült, vagy a beteg gyorsan progresszív betegségben szenved, amelyet a vizsgáló életveszélyesnek ítélt. Kortikoszteroidokkal, hidroxi-karbamiddal és/vagy citarabinnal (citoredukció céljából adott) korábbi közelmúltbeli kezelés megengedett. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt hidroxi-karbamid vagy egy adag citarabin alkalmazása javasolt a fehérvérsejtszám 25 alá történő csökkentésére.
• Terhes nők nem jogosultak; a fogamzóképes korban lévő nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt, és hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazására a vizsgálati időszak teljes időtartama alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A nők nem fogamzóképesek, ha méheltávolításon estek át, vagy menopauza után 12 hónapig menstruáció nélkül élnek. Ezenkívül a vizsgálatba bevont férfiaknak meg kell érteniük a fogamzóképes korban lévő szexuális partnerek kockázatait, és hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. Szoptató nők (vagy szoptatást tervezők) nem szoptathatnak a gilteritinib-kezelés alatt és legalább 2 hónapig a gilteritinib utolsó adagját követően.