ASTX727、Venetoclax 和 Gilteritinib 用于治疗新诊断、复发或难治性 FLT3 突变的急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征

纳入标准：

• 诊断：

  • I 期队列：成人 >= 18 岁，患有复发/难治性 FLT3 突变的 AML 或骨髓增生异常综合征 (MDS)，国际预后评分系统为中度 2 级或高风险

  • II 期队列 A：成人 >= 18 岁新诊断的 FLT3 突变 AML。 患者应符合以下标准：

    • 确诊新诊断的 AML 伴 FLT3 突变

    • 不符合诱导治疗的条件定义为

      • 年龄 >= 75
      • 或 18-74 岁至少有一种合并症（需要治疗的充血性心力衰竭 [CHF] 或射血分数 [EF] =< 50%，肺一氧化碳扩散能力 [DLCO] =< 65% 或用力呼气容积 1第二 [FEV1] =< 65%，或东部肿瘤协作组 [ECOG] 2 或 3，或经主要研究者 (PI) 批准排除使用细胞毒性化疗的其他显着合并症
  • II 期队列 B：成人 >= 18 岁，患有复发/难治性 FLT3 突变的 AML 或 MDS，根据国际预后评分系统，其风险为中度 2 级或高风险，且既往接受过 1 次治疗
  • 对于所有队列，具有 FLT3-ITD 或 FLT3 D835 突变的患者将符合条件
• 体能状态 =< 3（东部肿瘤合作组 [ECOG] 量表）
• 总血清胆红素 =< 2.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特综合征、溶血或 PI 批准的潜在白血病
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 3 x ULN，除非是由于 PI 批准的潜在白血病
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min
• 吞咽能力
• 签署知情同意书
• 在开始研究治疗之前，羟基脲或一剂高达 1000 mg 的阿糖胞苷可将白细胞 (WBC) 减少至低于 25 x 10^9/L

排除标准：

• 既往疗法

  • I 期队列：不受先前治疗的限制
  • II 期队列 A：既往接受过 AML 治疗的患者不符合条件。 允许先前的血液病治疗，包括先前对 MDS 的低甲基化剂 (HMA) 治疗。 也允许预先给予用于细胞减灭目的的羟基脲或阿糖胞苷。 也允许事先为假定的急性早幼粒细胞白血病给予所有反式维甲酸
  • II 期队列 B：>= 3 个既往治疗线的患者不符合条件。 干细胞移植，仅用于细胞减灭目的的治疗（例如 羟基脲）和生长因子不算作此目的的治疗线。 允许先前使用维奈托克治疗
• 既往接受吉利替尼治疗
• 适合并愿意接受强化诱导化疗的患者（仅针对II期队列A）
• 先天性长 QT 综合征或矫正 QT (QTc) > 450 毫秒。 纠正电解质或停用 QT 延长药物后重复心电图 (EKG) 可满足进入标准
• 口服或静脉内抗生素无法控制的活动性严重感染（例如 尽管进行了抗菌治疗，但仍持续发烧或没有好转）
• 根据纽约心脏协会标准定义的活动性 III-V 级心力衰竭
• 活动性中枢神经系统白血病
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性的已知病史

• 已知乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙型肝炎感染

  • 注意：乙型肝炎核心抗体分离阳性的患者（即乙型肝炎表面抗原阴性和乙型肝炎表面抗体阴性的患者）必须检测不到乙型肝炎病毒载量。 如果丙型肝炎病毒载量检测不到，则可以纳入丙型肝炎抗体阳性的患者
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗预计不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，只有在与 PI 讨论后才能纳入
• 在研究登记后 3 天内服用了 CYP3A 或 p-糖蛋白的强诱导剂。 药物包括但不限于：卡马西平、苯妥英钠、利福平和圣约翰疣
• 在进入研究前的最后 7 天内使用任何研究性抗白血病药物或化疗药物进行治疗，除非已从副作用中完全恢复或患者患有研究者判断为危及生命的快速进展性疾病。 允许近期使用皮质类固醇、羟基脲和/或阿糖胞苷（用于细胞减灭术）进行治疗。 建议在开始研究治疗之前使用羟基脲或一剂阿糖胞苷将 WBC 降至 25 以下
• 孕妇不符合资格；有生育能力的女性在进入研究前应进行阴性妊娠试验，并愿意在整个研究期间和最后一次研究药物给药后至少 6 个月内使用有效的避孕方法。 如果女性进行了子宫切除术或绝经后 12 个月没有月经，则她们没有生育能力。 此外，参加本研究的男性应了解任何性伴侣可能生育的风险，并应在整个研究期间和最后一剂研究药物后至少 4 个月内采取有效的节育方法。 哺乳期妇女（或计划进行母乳喂养的妇女）在吉特替尼治疗期间以及最后一次吉特替尼给药后至少 2 个月内不应进行母乳喂养