ASTX727, Venetoclax og Gilteritinib til behandling af nyligt diagnosticeret, recidiverende eller refraktær FLT3-muteret akut myeloid leukæmi eller højrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnose:

  • Fase I-kohorte: Voksne >= 18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS), der er mellem-2 eller højrisiko ifølge International Prognostic Scoring System

  • Fase II kohorte A: Voksne >= 18 år med nydiagnosticeret FLT3-muteret AML. Patienter skal opfylde følgende kriterier:

    • Bekræftet nydiagnosticeret AML med FLT3-mutation

    • Ikke berettiget til induktionsterapi defineret som

      • Enten alder >= 75
      • Eller 18-74 med mindst én komorbiditet (kongestiv hjerteinsufficiens [CHF] der kræver terapi eller ejektionsfraktion [EF] =< 50 %, diffusionskapacitet i lungen for kulilte [DLCO] =< 65 % eller forceret ekspiratorisk volumen i 1 anden [FEV1] =< 65 %, eller Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 eller 3, eller anden signifikant co-morbiditet, der udelukker brug af cytotoksisk kemoterapi som godkendt af hovedforskeren (PI)
  • Fase II kohorte B: Voksne >= 18 år med recidiverende/refraktær FLT3-muteret AML eller MDS, som er mellem-2 eller højrisiko ved det internationale prognostiske scoresystem, som har modtaget 1 tidligere behandling
  • For alle kohorter vil patienter med enten FLT3-ITD eller FLT3 D835 mutationer være kvalificerede
• Ydeevnestatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala)
• Total serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom, hæmolyse eller den underliggende leukæmi godkendt af PI
• Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN, medmindre det skyldes den underliggende leukæmi godkendt af PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til at synke
• Underskrevet informeret samtykke
• Hydroxyurea eller én dosis cytarabin på op til 1000 mg må reducere de hvide blodlegemer (WBC) til mindre end 25 x 10^9/L før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapier

  • Fase I kohorte: Ingen begrænsning baseret på tidligere terapier
  • Fase II kohorte A: Patienter med tidligere behandling for AML er ikke kvalificerede. Forudgående behandling for antecedent hæmatologisk lidelse er tilladt, herunder forudgående hypomethyleringsmiddel (HMA) behandling for MDS. Tidligere hydroxyurinstof eller cytarabin givet med henblik på cytoreduktion er også tilladt. Forud er al trans-retinsyre givet til formodet akut promyelocytisk leukæmi også tilladt
  • Fase II kohorte B: Patienter med >= 3 tidligere behandlingslinjer er ikke kvalificerede. Stamcelletransplantation, behandling kun givet til cytoreduktive formål (f. hydroxyurinstof), og vækstfaktorer tæller ikke som behandlingslinjer til dette formål. Forudgående behandling med venetoclax er tilladt
• Tidligere behandling med gilteritinib
• Patienter egnet til og villige til at modtage intensiv induktionskemoterapi (kun for fase II kohorte A)
• Kongenitalt langt QT-syndrom eller korrigeret QT (QTc) > 450 msek. Gentagne elektrokardiogrammer (EKG'er) efter korrektion af elektrolytter eller seponering af QT-forlængende medicin er tilladt at opfylde adgangskriterierne
• Aktiv alvorlig infektion, der ikke kontrolleres af orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring trods antimikrobiel behandling)
• Aktivt grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Criteria
• Aktiv leukæmi i centralnervesystemet
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositiv

• Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositivt eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C-infektion

  • Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke forventes at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, må kun inkluderes efter drøftelse med PI.
• Indtaget en stærk inducer af CYP3A eller p-glycoprotein inden for 3 dage efter studieindskrivning. Midler omfatter, men er ikke begrænset til: carbamazepin, phenytoin, rifampin og St. John's vorte
• Behandling med eventuelle antileukæmiske lægemidler eller kemoterapimidler inden for de sidste 7 dage før studiestart, medmindre der er sket fuld bedring efter bivirkninger, eller patienten har en hurtigt fremadskridende sygdom, som undersøges vurderer som livstruende. Forudgående nylig behandling med kortikosteroider, hydroxyurinstof og/eller cytarabin (givet til cytoreduktion) tilladt. Det anbefales at bruge hydroxyurinstof eller én dosis cytarabin til at reducere WBC under 25 før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Gravide kvinder vil ikke være berettigede; kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest, inden de går ind i undersøgelsen, og være villige til at bruge effektive præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Kvinder har ikke den fødedygtige alder, hvis de har fået foretaget en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 12 måneder. Derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Ammende kvinder (eller dem, der planlægger at amme) bør ikke amme under behandling med gilteritinib og i mindst 2 måneder efter den sidste dosis gilteritinib