SARS-CoV-2 入院成人患者における肺サイトカインストームの治療のためのバシリキシマブの探索的レジメン (FWCSWG-IL-2)

SARS-CoV2 によって引き起こされて COVID-19 の病態を引き起こしている現在のパンデミックは、支持医療や集中治療以外の治療パラダイムが限られていることから、世界中で巨大なヘルスケアの課題を生み出しています。

ヒト集団はこのウイルス病原体に対して完全にナイーブであったため、細胞媒介メカニズムを介した免疫カスケードの特に活発な応答が、感受性のある個人におけるこの疾患の致死性の背後にある原動力です。 特定の集団が、年齢や既存の併存疾患などの従来のパラメータ以外で疾患状態が進行するリスクが高い理由は現在のところわかっていません。 さらに、どのSARS-COv2感染患者が最終的に「サイトカインストーム」または「サイトカイン放出症候群」につながる「過活動」免疫応答を発症し、その結果、細胞、組織、および臓器系の機能不全を引き起こす可能性があるかを特定するアプリオリな方法がありません。 .(1) この分野の仮説には、ウイルス負荷現象、免疫/炎症性調節チェックポイントの異常 (JAK-STAT、JNK など)、または免疫系に影響を与える潜在的なケース依存の遺伝的要因 (HLA など) が含まれる可能性があります (2)。 サイトカインストームが上記の臨床エンドポイントを駆動すると、生き残った罹患患者は二次病原性感染のリスクが高くなります。

静脈内レムデシビル (3) とデキサメタゾン (4, 5) は、標準的な治療法になりました。 FDA は最近、感受性細胞 (Regeneron) の ACE2 受容体とドッキングするスパイクタンパク質を標的とする新規の SARS-COV2 中和モノクローナル抗体カクテルの緊急使用許可 (EUA) を提供しました (5)。 堅牢なウイルス治療戦略の迅速な開発とワクチン開発は、SARS-COV2 を長期的に管理するための重要な戦略です。 この目的のために、FDA は 12 月初旬にファイザーの mRNA ワクチンの EUA 申請を審査し、モデルナの mRNA ワクチンについても同様の審査が予定されています。

しかし、これらの進展は有望であり、COVID-19 の第 3 波/サージが進行している間、米国および世界中で毎日、何千人もの患者がサイトカインストームを介したエンドポイントで死亡しています。 このサイトカイン現象は広く認識されており、自己免疫疾患状態に対する標的インターロイキン療法のこの時代には、特定のインターロイキンを標的とする FDA 承認のモノクローナル抗体が多数存在します。 多くの機関が、サイトカインストームを緩和するための標的として IL-6 を採用し、トシリズマブ (Actemra®、Roche/Genentech) を治療法として利用しています (6) Sarilumab (Kevzara®、Sanofi/Regeneron)、IL-に対する別のモノクローナル抗体6、COVID-19で使用するための迅速な評価を受けました(7)。 どちらの治療薬も、より広範なフェーズ 2 ～ 3 試験で指定された主要評価項目を達成しませんでした。

これらの研究は、Th2/Tfh サイトカイン IL-6 を標的としており、これはサイトカインが媒介する肺の炎症に関与しているためです (9, 10)。特定のウイルス種によって数時間以内に Il-6 が誘導される可能性があるという証拠があります (11)。これがターゲットとして選ばれた別の理由を提供します。 最後に、このサイトカインは、マクロファージ活性化症候群 (MAS) を治療するための既存のプロトコルに基づいて、また中国の武漢で SARS-COV2 に感染した患者におけるサイトカイン発現パターンの初期の証拠に基づいて、標的として機能する可能性があります (2、12-14)。 しかし、古典的には、Th2/Tfh 関連のサイトカインは抗体を介した免疫記憶と応答に関連しており、Th2/Tfh サイトカインは急性炎症において重要な役割を果たしていますが、Th0 から Th1 への成熟を促進する分化サイトカインを標的とするプロトコルは見られませんでした。 Th1 特異的サイトカイン。 Th1サイトカインプロファイルは、ほとんどすべての初期のウイルス感染でより一貫して実証されているため、これらのサイトカインは、サイトカインストームを予防または緩和するための治療の潜在的な標的と見なされています（図1）（2、12）. サイトカイン ストームは、ウイルス負荷を軽減するための最初の宿主応答の失敗、制御されていない後期細胞傷害性 T 細胞活性、またはその両方を表すウイルス誘導宿主応答の下流の兆候です。 Th1 サイトカインに対する標的療法が宿主の応答を損なうという証拠はなく、他の EBV 介在性二次 HLH 症候群での使用を支持する強力な臨床的証拠がある (15)。

抗原刺激を受けた T 細胞が分化するサイトカイン環境によって、発生するサブセットが決まります。 特に、IL-4 は Th2 応答の発生に不可欠であり、IFN-γ、IL-12、および IL-18 はすべて Th1 細胞の発生に重要です。 Th1 細胞は IL-2 と IFN-g を産生し、CD8+ 前駆体からの完全な細胞傷害性 T 細胞の分化を促進します。

Long らによって Nature Medicine に掲載された最近のレポート。は、武漢の症候性 COVID 19 患者において、Th-1 サイトカイン、特に TNF α と IL-2 の数倍高い発現、および IL-2 受容体サブユニット α の有意な発現を示した.(16) LeeらによってScience Immunologyに掲載されたその後のレポート。 (17) は、転写および免疫プロファイリング技術を通じて同様の結果を示し、ごく最近、Nature のレポート (18) が同じことを行いました。 したがって、すべての免疫調節療法の中で、Th1 応答を標的とすることが重要な戦略であると考えています。 Basiliximab で IL-2R をターゲットにすることを提案します。

バシリキシマブ (Simulect ®) は、IL-2 のサブユニットに対するモノクローナル抗体であり、急性腎移植拒絶反応の治療薬として FDA に承認されており、移植拒絶反応を軽減する他の多くのケースで適応外で使用されています。 12) この薬剤は安全性について長い実績があり、Th1 サイトカイン標的の中でも、SARS-COV2 誘発サイトカインストームを阻害するための安全な標的であると考えています。

口頭で承認された FDA 承認の JAK-STAT 阻害剤 (2) シロリムス (19-21) またはカルシニューリン阻害剤 (12) による治療を含む追加の新しい方法論は、バシリキサマブによる急性期サイトカインストーム介入後の炎症の抑制を維持するためのより広い機会として役立つ可能性があります。 1 つの新しい関心領域は補体緩和であり、このより目的論的により原始的なカスケードを標的とする阻害剤 (エシルズマブ) が役割を果たしている可能性があります (12, 22)。