Exploratives Regime von Basiliximab zur Behandlung von pulmonalem Zytokinsturm bei SARS-CoV-2 hospitalisierten erwachsenen Patienten (FWCSWG-IL-2)

Die aktuelle Pandemie, die von SARS-CoV2 angetrieben wird und den Krankheitszustand COVID-19 hervorruft, schafft weltweit enorme Herausforderungen für das Gesundheitswesen mit begrenzten Behandlungsparadigmen außerhalb unterstützender medizinischer und intensivmedizinischer Maßnahmen.

Da die menschliche Bevölkerung gegenüber diesem viralen Pathogen völlig naiv war, ist eine besonders heftige Reaktion der Immunkaskade durch zellvermittelte Mechanismen eine treibende Kraft hinter der Letalität dieser Krankheit bei anfälligen Personen. Es ist derzeit nicht klar, warum bestimmte Bevölkerungsgruppen außerhalb traditioneller Parameter wie Alter und vorbestehender komorbider Gesundheitszustände einem höheren Risiko für das Fortschreiten des Krankheitszustands ausgesetzt sind. Darüber hinaus fehlen uns a priori Möglichkeiten zur Identifizierung, welcher SARS-COv2-infizierte Patient letztendlich eine „hyperaktive“ Immunantwort entwickeln könnte, die zum „Zytokinsturm“ oder „Zytokinfreisetzungssyndrom“ und der daraus resultierenden Funktionsstörung von Zellen, Geweben und Organsystemen führt .(1) Hypothesen in diesem Bereich können Viruslastphänomene, Abweichungen bei immun-/entzündlichen regulatorischen Kontrollpunkten (JAK-STAT, JNK usw.) oder zugrunde liegende fallabhängige genetische Faktoren (HLA usw.) umfassen, die das Immunsystem beeinflussen (2). Sobald der Zytokinsturm den oben genannten klinischen Endpunkt antreibt, wird ein betroffener Patient, der überlebt, einem hohen Risiko für eine sekundäre pathogene Infektion ausgesetzt.

Intravenöses Remdesivir (3) ist zusammen mit Dexamethason (4, 5) zum Behandlungsstandard geworden. Die FDA hat kürzlich eine Notfallgenehmigung (EUA) für einen neuartigen SARS-COV2-neutralisierenden monoklonalen Antikörpercocktail erteilt, der auf das Spike-Protein abzielt, das an den ACE2-Rezeptor anfälliger Zellen andockt (Regeneron) (5). Die schnelle Entwicklung robuster viraler Behandlungsstrategien und die Entwicklung von Impfstoffen sind die Schlüsselstrategien für den langfristigen Umgang mit SARS-COV2. Zu diesem Zweck wird die FDA Anfang Dezember einen EUA-Antrag für den mRNA-Impfstoff von Pfizer prüfen, wobei eine ähnliche Prüfung für den mRNA-Impfstoff von Moderna erwartet wird.

Diese Entwicklungen sind jedoch vielversprechend, da während der anhaltenden dritten Welle/Welle von COVID-19 täglich Tausende von Patienten in den Vereinigten Staaten und auf der ganzen Welt an durch Zytokinstürme vermittelten Endpunkten sterben. Dieses Cytokin-Phänomen ist weithin anerkannt, und in dieser Ära der gezielten Interleukin-Therapie für Autoimmunerkrankungen existiert eine Vielzahl von von der FDA zugelassenen monoklonalen Antikörpern, die auf spezifische Interleukine abzielen. Viele Institutionen haben IL-6 als Angriffspunkt zur Milderung des Zytokinsturms eingeführt und verwenden Tocilizumab (Actemra®, Roche/Genentech) zur Behandlung (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), ein weiterer monoklonaler Antikörper gegen IL- 6, wurde einer schnellen Bewertung für die Verwendung bei COVID-19(7) unterzogen. Beide Therapeutika erreichten in umfassenderen Phase-2-3-Studien nicht die festgelegten primären Endpunkte.

Diese Studien zielten auf das Th2/Tfh-Zytokin IL-6 ab, da es eine Rolle bei der Zytokin-vermittelten Entzündung in der Lunge spielt (9, 10). Es gibt Hinweise darauf, dass Il-6 möglicherweise innerhalb weniger Stunden durch bestimmte Virusarten induziert werden kann (11). ein weiterer Grund, warum dies als Ziel gewählt wurde. Schließlich kann dieses Zytokin als Ziel dienen, basierend auf bestehenden Protokollen zur Behandlung des Makrophagenaktivierungssyndroms (MAS) und basierend auf frühen Nachweisen von Zytokin-Expressionsmustern bei mit SARS-COV2 infizierten Patienten in Wuhan, VR China (2, 12-14). Klassischerweise sind Th2/Tfh-verwandte Zytokine jedoch mit Antikörper-vermitteltem Immungedächtnis und Immunantwort assoziiert, und obwohl Th2/Tfh-Zytokine eine entscheidende Rolle bei akuten Entzündungen spielen, haben wir keine Protokolle gesehen, die auf differenzierende Zytokine abzielen, die die Reifung von Th0 zu Th1 antreiben, oder Th1-spezifische Zytokine. Das Th1-Zytokinprofil wird bei fast allen frühen Virusinfektionen konsistenter nachgewiesen, und daher betrachten wir diese Zytokine als potenzielle Ziele für eine Therapie, um den Zytokinsturm zu verhindern oder abzuschwächen (Abbildung 1) (2, 12). Der Zytokinsturm ist eine nachgelagerte Manifestation der viral induzierten Wirtsantwort, die entweder ein Versagen der anfänglichen Wirtsantwort zur Minderung der Viruslast, eine unkontrollierte späte zytotoxische T-Zell-Aktivität oder beides darstellt. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine zielgerichtete Therapie gegen Th1-Zytokine die Wirtsantwort beeinträchtigt, wobei starke klinische Beweise für die Anwendung bei anderen EBV-vermittelten sekundären HLH-Syndromen sprechen (15).

Die Zytokinumgebung, in der Antigen-geprimte T-Zellen differenzieren, bestimmt die Untergruppe, die sich entwickelt. Insbesondere IL-4 ist essentiell für die Entwicklung der Th2-Antwort und IFN-gamma, IL-12 und IL-18 sind alle wichtig für die Entwicklung von Th1-Zellen. Th1-Zellen produzieren IL-2 und IFN-g, die wiederum die Differenzierung vollständig zytotoxischer T-Zellen von CD8+-Vorläufern fördern.

Ein kürzlich in Nature Medicine veröffentlichter Bericht von Long et al. zeigten eine mehrfach höhere Expression von Th-1-Zytokinen, insbesondere TNF alpha und IL-2, und eine signifikante Expression der IL-2-Rezeptoruntereinheit alpha bei symptomatischen COVID-19-Patienten in Wuhan.(16) Ein nachfolgender Bericht, veröffentlicht in Science Immunology von Lee et al. (17) zeigten ähnliche Ergebnisse durch Transkriptions- und Immun-Profiling-Techniken, und kürzlich tat ein Bericht in Nature (18) dasselbe. Daher betrachten wir unter allen immunmodulatorischen Therapien das Targeting der Th1-Antwort als eine Schlüsselstrategie. Wir schlagen vor, mit Basiliximab auf den IL-2R abzuzielen.

Basiliximab (Simulect®) ist ein monoklonaler Antikörper gegen eine Untereinheit von IL-2 und ist von der FDA für die Behandlung der akuten Abstoßung von Nierentransplantaten zugelassen und wird in vielen anderen Fällen zur Abschwächung der Abstoßung von Transplantaten off-label verwendet.(2, 12) Dieser Wirkstoff hat eine lange Erfolgsbilanz in Bezug auf Sicherheit und wir glauben, dass er unter den Th1-Zytokinzielen ein sicheres Ziel für die Hemmung des durch SARS-COV2 induzierten Zytokinsturms ist.

Zusätzliche neuartige Methoden, einschließlich der Behandlung mit oral zugelassenen, von der FDA zugelassenen JAK-STAT-Inhibitoren (2), Sirolimus (19-21) oder Calcineurin-Inhibitoren (12), können als breitere Möglichkeit dienen, die Unterdrückung von Entzündungen nach einer Zytokinsturm-Intervention in der akuten Phase mit Basilixamab aufrechtzuerhalten. Ein neues Interessengebiet ist die Komplementminderung, und Inhibitoren (Eciluzimab), die auf diese eher teleologisch primäre Kaskade abzielen, könnten eine Rolle spielen (12, 22).