Utforskningsregimen för Basiliximab för behandling av pulmonell cytokinstorm hos SARS-CoV-2 sjukhusinlagda vuxna patienter (FWCSWG-IL-2)

Den nuvarande pandemin som drivs av SARS-CoV2 som skapar sjukdomstillståndet COVID-19 skapar enorma hälsoutmaningar globalt med begränsade behandlingsparadigm utanför stödjande medicinska och intensivvårdsåtgärder.

Eftersom den mänskliga befolkningen var helt naiv för denna virala patogen, är ett särskilt kraftfullt svar av immunkaskaden genom cellmedierade mekanismer en drivkraft bakom dödligheten av denna sjukdom hos känsliga individer. Det är för närvarande inte förstått varför specifika populationer löper högre risk för sjukdomstillståndsprogression utanför traditionella parametrar som ålder och redan existerande komorbida hälsotillstånd. Dessutom saknar vi a priori sätt att identifiera vilken SARS-COv2-infekterad patient som i slutändan kan utveckla ett "hyperaktivt" immunsvar som leder till "cytokinstormen" eller "cytokinfrisättningssyndromet" och den resulterande cell-, vävnads- och organsystemdysfunktion .(1) Hypoteser inom detta område kan inkludera virusbelastningsfenomen, aberration i immun/inflammatoriska regulatoriska kontrollpunkter (JAK-STAT, JNK etc.), eller underliggande fallberoende genetiska faktorer (HLA etc.) som påverkar immunsystemet (2). När cytokinstormen driver den kliniska slutpunkten ovan, kommer en drabbad patient som överlever att bli hög risk för sekundär patogen infektion.

Intravenöst remdesivir (3) tillsammans med dexametason (4, 5) har blivit standardbehandlingar. FDA gav nyligen nödtillstånd (EUA) för en ny SARS-COV2-neutraliserande monoklonal antikroppscocktail riktad mot spikeproteinet som dockar med ACE2-receptorn på känsliga celler (Regeneron) (5). Snabb utveckling av robusta virala behandlingsstrategier och vaccinutveckling är nyckelstrategierna för att hantera SARS-COV2 på lång sikt. För detta ändamål kommer FDA att granska en EUA-ansökan för Pfizers mRNA-vaccin i början av december, med liknande granskning förväntas för Modernas mRNA-vaccin.

Men den här utvecklingen är lovande att tusentals patienter dör av cytokinstormmedierade slutpunkter dagligen i USA och över hela världen under den pågående tredje vågen/vågen av covid-19. Det finns ett brett erkännande av detta cytokinfenomen, och i denna era av riktad interleukinterapi för autoimmuna sjukdomstillstånd, finns en mängd FDA-godkända monoklonala antikroppar riktade mot specifika interleukiner. Många institutioner antog IL-6 som ett mål för att lindra cytokinstormen och använder tocilizumab (Actemra®, Roche/Genentech) som behandling (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), en annan monoklonal Ab mot IL- 6, genomgick en snabb bedömning för användning vid COVID-19(7). Båda terapierna uppfyllde inte primärt specificerade effektmått i bredare fas 2-3-studier.

Dessa studier riktade sig till Th2/Tfh-cytokinen IL-6, eftersom den spelar en roll vid cytokinförmedlad inflammation i lungorna (9, 10). Det finns bevis för att Il-6 kan induceras inom flera timmar av vissa virusarter (11) kanske ger ytterligare ett skäl till varför detta valdes som mål. Slutligen kan detta cytokin fungera som ett mål baserat på befintliga protokoll för att behandla makrofagaktiveringssyndrom (MAS), och baserat på tidiga bevis på cytokinexpressionsmönster hos patienter infekterade med SARS-COV2 i Wuhan, Kina (2, 12-14). Klassiskt är dock Th2/Tfh-relaterade cytokiner associerade med antikroppsmedierat immunminne och -svar, och även om Th2/Tfh-cytokiner spelar en avgörande roll vid akut inflammation, har vi inte sett protokoll som riktar sig mot differentierande cytokiner som driver Th0 till Th1-mognad, eller Th1 specifika cytokiner. Th1-cytokinprofilen visas mer konsekvent i nästan alla tidiga virusinfektioner, och därför ser vi dessa cytokiner som potentiella mål för terapi för att förhindra eller mildra cytokinstormen (Figur 1) (2, 12). Cytokinstorm är en nedströms manifestation av det virusinducerade värdsvaret som representerar antingen misslyckande av det initiala värdsvaret för att mildra virusbelastningen, en okontrollerad sen cytotoxisk T-cellsaktivitet eller båda. Det finns inga bevis för att riktad behandling mot Th1-cytokiner försämrar värdens respons med starka kliniska bevis som stödjer användning vid andra EBV-medierade sekundära HLH-syndrom (15).

Cytokinmiljön i vilken antigenprimade T-celler differentierar bestämmer undergruppen som utvecklas. I synnerhet är IL-4 väsentligt för utvecklingen av Th2-svar och IFN-gamma, IL-12 och IL-18 är alla viktiga i utvecklingen av Th1-celler. Th1-celler producerar IL-2 och IFN-g, som i sin tur främjar differentieringen av helt cytotoxiska T-celler från CD8+-prekursorer.

En färsk rapport publicerad i Nature Medicine av Long et al. visade ett mångfaldigt högre uttryck av Th-1-cytokiner, i synnerhet TNF-alfa och IL-2, och signifikant uttryck av IL-2-receptorsubenheten alfa hos symtomatiska COVID-19-patienter i Wuhan.(16) En efterföljande rapport publicerad i Science Immunology av Lee et al. (17) visade liknande resultat genom transkriptions- och immunprofileringstekniker, och senast gjorde en rapport i Nature (18) detsamma. Därför, bland alla immunmodulerande terapier, anser vi att inriktning på Th1-svaret är en nyckelstrategi. Vi föreslår inriktning på IL-2R med Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) är en monoklonal antikropp mot en subenhet av IL-2 och är FDA-godkänd för behandling av akut avstötning av njurtransplantat och används off-label i många andra fall av transplantationsavstötning.(2, 12) Detta medel har en lång erfarenhet av säkerhet och vi tror bland Th1-cytokinmålen vara ett säkert mål för hämning i SARS-COV2-inducerad cytokinstorm.

Ytterligare nya metoder, inklusive behandling med oralt godkända FDA-godkända JAK-STAT-hämmare (2) sirolimus (19-21) eller calcineurin-hämmare (12), kan fungera som en bredare möjlighet att upprätthålla undertryckande av inflammation efter akut fas av cytokinstormintervention med Basilixamab. Ett nytt intresseområde är komplementreducering, och hämmare (eciluzimab) som riktar in sig på denna mer teleologiskt mer primala kaskad kan ha en roll (12, 22).