Basiliksimabin tutkiva hoito-ohjelma keuhkojen sytokiinimyrskyn hoitoon SARS-CoV-2-sairaalaan joutuneilla aikuispotilailla (FWCSWG-IL-2)

Nykyinen SARS-CoV2:n aiheuttama pandemia, joka luo COVID-19-tautitilan, luo valtavia terveydenhuollon haasteita maailmanlaajuisesti rajoitetuilla hoitoparadigmeilla tukevien lääketieteellisten ja tehohoitotoimenpiteiden ulkopuolella.

Koska ihmispopulaatio oli täysin naiivi tälle viruspatogeenille, immuunisarjan erityisen voimakas vaste soluvälitteisten mekanismien kautta on liikkeellepaneva voima tämän taudin kuolleisuuden takana herkillä yksilöillä. Tällä hetkellä ei ymmärretä, miksi tietyillä populaatioilla on suurempi riski sairauden tilan etenemiseen perinteisten parametrien, kuten iän ja olemassa olevien samanaikaisten terveystilojen, ulkopuolella. Lisäksi meiltä puuttuu a priori tapoja tunnistaa, kuka SARS-COv2-tartunnan saaneesta potilaasta voi lopulta kehittää "hyperaktiivisen" immuunivasteen, joka johtaa "sytokiinimyrskyyn" tai "sytokiinin vapautumisoireyhtymään" ja siitä seuraaviin solujen, kudosten ja elinjärjestelmien toimintahäiriöihin. .(1) Tämän alueen hypoteeseihin voivat kuulua viruskuormitusilmiö, poikkeavuus immuuni-/tulehdussäätelyn tarkistuspisteissä (JAK-STAT, JNK jne.) tai taustalla olevat tapauksesta riippuvaiset geneettiset tekijät (HLA jne.), jotka vaikuttavat immuunijärjestelmään (2). Kun sytokiinimyrsky ohjaa yllä olevan kliinisen päätepisteen, sairastuneesta potilaasta, joka selviää, tulee suuri riski saada sekundaarinen patogeeninen infektio.

Laskimonsisäisestä remdesiviristä (3) yhdessä deksametasonin (4, 5) kanssa on tullut hoitoterapian standardi. FDA myönsi äskettäin hätäkäyttöluvan (EUA) uudelle SARS-COV2:ta neutraloivalle monoklonaaliselle vasta-ainesekoitteelle, joka kohdistuu piikkiproteiiniin, joka kiinnittyy ACE2-reseptorin kanssa herkissä soluissa (Regeneron) (5). Vahvojen virushoitostrategioiden nopea kehittäminen ja rokotteiden kehittäminen ovat keskeisiä strategioita SARS-COV2:n hallinnassa pitkällä aikavälillä. Tätä varten FDA tarkastelee EUA-hakemusta Pfizerin mRNA-rokotteelle joulukuun alussa, ja samanlaista tarkistusta odotetaan myös Modernan mRNA-rokotteelle.

Lupaava kehitys on kuitenkin se, että tuhansia potilaita kuolee päivittäin sytokiinimyrskyn välittämiin päätepisteisiin Yhdysvalloissa ja eri puolilla maailmaa meneillään olevan kolmannen aallon tai COVID-19-aallon aikana. Tämä sytokiiniilmiö on laajalti tunnustettu, ja tällä autoimmuunisairaustilojen kohdistetun interleukiinihoidon aikakaudella on olemassa lukuisia FDA:n hyväksymiä monoklonaalisia vasta-aineita, jotka on kohdistettu tiettyihin interleukiiniin. Monet laitokset hyväksyivät IL-6:n sytokiinimyrskyn lieventämisen kohteena ja käyttävät tosilitsumabia (Actemra ®, Roche/Genentech) hoitona (6) Sarilumabi (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), toinen monoklonaalinen vasta-aine IL- 6, läpikäytiin nopea arviointi COVID-19:ssä(7). Molemmat lääkkeet eivät täyttäneet ensisijaisesti määriteltyjä päätepisteitä laajemmissa, vaiheen 2–3 tutkimuksissa.

Nämä tutkimukset kohdistuivat Th2/Tfh-sytokiiniin IL-6, koska sillä on rooli sytokiinivälitteisessä keuhkojen tulehduksessa (9, 10). On näyttöä siitä, että tietyt viruslajit voivat indusoida Il-6:ta useiden tuntien kuluessa (11). toinen syy, miksi tämä valittiin kohteeksi. Lopuksi tämä sytokiini voi toimia kohteena, joka perustuu olemassa oleviin protokolliin makrofagien aktivaatiooireyhtymän (MAS) hoitamiseksi, ja perustuu varhaiseen näyttöön sytokiinien ilmentymismalleista SARS-COV2-tartunnan saaneilla potilailla Wuhanissa, Kiinassa (2, 12-14). Klassisesti Th2/Tfh-sukuiset sytokiinit kuitenkin liittyvät vasta-ainevälitteiseen immuunimuistiin ja -vasteeseen, ja vaikka Th2/Tfh-sytokiinit ovat ratkaisevassa asemassa akuutissa tulehduksessa, emme ole nähneet protokollia, jotka kohdistuvat erilaistuviin sytokiineihin, jotka ohjaavat Th0:n ja Th1:n kypsymistä, tai Th1-spesifiset sytokiinit. Th1-sytokiiniprofiili on johdonmukaisemmin osoitettu lähes kaikissa varhaisissa virusinfektioissa, ja siksi näemme nämä sytokiinit mahdollisina hoidon kohteina sytokiinimyrskyn estämiseksi tai lieventämiseksi (kuva 1) (2, 12). Sytokiinimyrsky on viruksen indusoiman isäntävasteen alavirran ilmentymä, joka edustaa joko alkuperäisen isännän vasteen epäonnistumista viruskuorman lieventämisessä, hallitsematonta myöhäistä sytotoksista T-soluaktiivisuutta tai molempia. Ei ole näyttöä siitä, että kohdennettu hoito Th1-sytokiineja vastaan ​​heikentäisi isännän vastetta, ja vahva kliininen näyttö tukee käyttöä muissa EBV-välitteisissä sekundaarisissa HLH-oireyhtymissä (15).

Sytokiiniympäristö, jossa antigeenillä käsitellyt T-solut erilaistuvat, määrittää kehittyvän osajoukon. Erityisesti IL-4 on välttämätön Th2-vasteen kehittymiselle ja IFN-gamma, IL-12 ja IL-18 ovat kaikki tärkeitä Th1-solujen kehityksessä. Th1-solut tuottavat IL-2:ta ja IFN-g:tä, jotka puolestaan ​​edistävät täysin sytotoksisten T-solujen erilaistumista CD8+-prekursoreista.

Äskettäin Nature Medicine -lehdessä julkaistu raportti Long et al. osoitti moninkertaisen voimakkaamman Th-1-sytokiinien, erityisesti TNF-alfan ja IL-2:n, ilmentymisen ja IL-2-reseptorin alfa-alayksikön merkittävän ilmentymisen oireellisilla COVID 19 -potilailla Wuhanissa(16). Seuraava raportti julkaistiin Science Immunology -julkaisussa Lee et ai. (17) osoitti samanlaisia ​​tuloksia transkriptio- ja immunoprofilointitekniikoilla, ja viimeksi Nature-lehdessä julkaistu raportti (18) teki saman. Siksi kaikkien immunomodulatoristen hoitojen joukossa katsomme, että Th1-vasteen kohdistaminen on keskeinen strategia. Ehdotamme IL-2R:n kohdistamista basiliksimabilla.

Basiliksimabi (Simulect ®) on monoklonaalinen vasta-aine IL-2:n alayksikköä vastaan, ja se on FDA:n hyväksymä akuutin munuaissiirteen hylkimisreaktion hoitoon, ja sitä käytetään ohjeiden mukaan monissa muissa siirteen hylkimisreaktion lieventämistapauksissa.(2, 12) Tällä aineella on pitkä kokemus turvallisuudesta, ja uskomme, että Th1-sytokiinikohteiden joukossa se on turvallinen kohde SARS-COV2-indusoidun sytokiinimyrskyn estolle.

Uudet lisämenetelmät, mukaan lukien hoito suun kautta hyväksytyillä FDA:n hyväksymillä JAK-STAT-estäjillä (2) sirolimuusilla (19-21) tai kalsineuriinin estäjillä (12), voivat toimia laajempana mahdollisuutena ylläpitää tulehduksen estämistä akuutin vaiheen sytokiinimyrskyn jälkeen basiliksamabilla. Yksi uusi kiinnostava alue on komplementin lieventäminen, ja tähän teleologisesti primaalimpaan kaskadiin kohdistetuilla estäjillä (esilutsimabilla) voi olla rooli (12, 22).