Regime esplorativo di Basiliximab per il trattamento della tempesta polmonare di citochine nei pazienti adulti ospedalizzati SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

L'attuale pandemia guidata da SARS-CoV2 che crea lo stato di malattia COVID-19 sta creando enormi sfide sanitarie a livello globale con paradigmi di trattamento limitati al di fuori delle misure mediche di supporto e di terapia intensiva.

Poiché la popolazione umana era del tutto ingenua nei confronti di questo patogeno virale, una risposta particolarmente vigorosa della cascata immunitaria attraverso meccanismi cellulo-mediati è una forza trainante dietro la letalità di questa malattia negli individui suscettibili. Al momento non è chiaro perché specifiche popolazioni siano a più alto rischio di progressione dello stato di malattia al di fuori dei parametri tradizionali come l'età e gli stati di salute co-morbosi preesistenti. Inoltre, ci mancano modi a priori per identificare quale paziente infetto da SARS-COv2 possa sviluppare una risposta immunitaria "iperattiva" che porta alla "tempesta di citochine" o "sindrome da rilascio di citochine" e alla conseguente disfunzione di cellule, tessuti e organi. .(1) Le ipotesi in quest'area possono includere il fenomeno della carica virale, l'aberrazione nei punti di controllo regolatori immunitari/infiammatori (JAK-STAT, JNK ecc.) o fattori genetici dipendenti dal caso sottostante (HLA ecc.) che influenzano il sistema immunitario (2). Una volta che la tempesta di citochine guida l'endpoint clinico di cui sopra, un paziente affetto che sopravvive diventerà ad alto rischio di infezione patogena secondaria.

Il remdesivir per via endovenosa (3) insieme al desametasone (4, 5) sono diventati uno standard terapeutico. La FDA ha recentemente fornito l'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per un nuovo cocktail di anticorpi monoclonali neutralizzanti SARS-COV2 mirato alla proteina spike che si aggancia al recettore ACE2 sulle cellule sensibili (Regeneron) (5). Il rapido sviluppo di solide strategie di trattamento virale e lo sviluppo di vaccini sono le strategie chiave per la gestione della SARS-COV2 a lungo termine. A tal fine, la FDA esaminerà una domanda EUA per il vaccino mRNA di Pfizer all'inizio di dicembre, con una revisione simile prevista per il vaccino mRNA di Moderna.

Tuttavia, promettenti questi sviluppi sono, migliaia di pazienti muoiono quotidianamente a causa di endpoint mediati da tempeste di citochine negli Stati Uniti e in tutto il mondo durante la terza ondata/ondata di COVID-19 in corso. C'è un ampio riconoscimento di questo fenomeno delle citochine, e in questa era di terapia interleuchina mirata per gli stati di malattia autoimmune, esiste una moltitudine di anticorpi monoclonali approvati dalla FDA mirati a specifiche interleuchine. Molte istituzioni hanno adottato IL-6 come bersaglio per mitigare la tempesta di citochine e stanno utilizzando tocilizumab (Actemra ®, Roche/Genentech) come trattamento (6) Sarilumab (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), un altro Ab monoclonale per IL- 6, è stato sottoposto a valutazione rapida per l'uso in COVID-19(7). Entrambe le terapie non hanno raggiunto gli endpoint primari specificati in studi di fase 2-3 più ampi.

Questi studi hanno preso di mira la citochina Th2/Tfh IL-6, in quanto svolge un ruolo nell'infiammazione mediata dalle citochine nei polmoni (9, 10). fornendo un altro motivo per cui questo è stato scelto come obiettivo. Infine, questa citochina può fungere da bersaglio sulla base di protocolli esistenti per il trattamento della sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) e sulla base di prove precoci di modelli di espressione di citochine in pazienti infetti da SARS-COV2 a Wuhan, RPC (2, 12-14). Classicamente, tuttavia, le citochine correlate a Th2/Tfh sono associate alla memoria e alla risposta immunitaria mediate da anticorpi, e sebbene le citochine Th2/Tfh svolgano un ruolo cruciale nell'infiammazione acuta, non abbiamo visto protocolli che prendono di mira le citochine differenzianti che guidano la maturazione da Th0 a Th1, o Citochine Th1 specifiche. Il profilo delle citochine Th1 è dimostrato in modo più coerente in quasi tutte le prime infezioni virali e, pertanto, consideriamo queste citochine come potenziali bersagli per la terapia per prevenire o mitigare la tempesta di citochine (Figura 1) (2, 12). La tempesta di citochine è una manifestazione a valle della risposta dell'ospite indotta dal virus che rappresenta il fallimento della risposta iniziale dell'ospite per mitigare la carica virale, un'attività tardiva incontrollata delle cellule T citotossiche o entrambi. Non ci sono prove che la terapia mirata contro le citochine Th1 comprometta la risposta dell'ospite con una forte evidenza clinica a supporto dell'uso in altre sindromi HLH secondarie mediate da EBV (15).

L'ambiente citochinico in cui le cellule T innescate dall'antigene si differenziano determina il sottoinsieme che si sviluppa. In particolare, IL-4 è essenziale per lo sviluppo della risposta Th2 e IFN-gamma, IL-12 e IL-18 sono tutti importanti nello sviluppo delle cellule Th1. Le cellule Th1 producono IL-2 e IFN-g, che a loro volta promuovono la differenziazione delle cellule T completamente citotossiche dai precursori CD8+.

Un recente rapporto pubblicato su Nature Medicine da Long et al. ha dimostrato un'espressione più elevata delle citochine Th-1, in particolare TNF alfa e IL-2, e un'espressione significativa della subunità alfa del recettore IL-2 nei pazienti sintomatici con COVID 19 a Wuhan.(16) Un successivo rapporto pubblicato su Science Immunology da Lee et al. (17) hanno dimostrato risultati simili attraverso tecniche di trascrizione e immuno-profilazione, e più recentemente un rapporto su Nature (18) ha fatto lo stesso. Pertanto, tra tutte le terapie immunomodulatorie, riteniamo che il targeting della risposta Th1 sia una strategia chiave. Proponiamo di indirizzare l'IL-2R con Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) è un anticorpo monoclonale contro una subunità di IL-2 ed è approvato dalla FDA per il trattamento del rigetto acuto del trapianto renale ed è utilizzato off-label in molti altri casi di mitigazione del rigetto del trapianto.(2, 12) Questo agente ha una lunga esperienza di sicurezza e crediamo che tra i bersagli delle citochine Th1, sia un bersaglio sicuro per l'inibizione nella tempesta di citochine indotta da SARS-COV2.

Ulteriori nuove metodologie, incluso il trattamento con inibitori JAK-STAT approvati dalla FDA approvati per via orale (2) sirolimus (19-21) o inibitori della calcineurina (12) possono servire come un'opportunità più ampia per mantenere la soppressione dell'infiammazione dopo l'intervento di tempesta di citochine in fase acuta con Basilixamab. Una nuova area di interesse è nella mitigazione del complemento e gli inibitori (eciluzimab) che mirano a questa cascata più teleologicamente più primaria possono avere un ruolo (12, 22).