A baziliximab feltáró sémája a tüdő citokinviharának kezelésére SARS-CoV-2 kórházban kezelt felnőtt betegeknél (FWCSWG-IL-2)

A SARS-CoV2 által előidézett jelenlegi járvány, amely a COVID-19 kórállapotot okozza, óriási egészségügyi kihívásokat állít fel világszerte, korlátozott kezelési paradigmákkal a támogató orvosi és intenzív terápiás intézkedéseken kívül.

Mivel az emberi populáció teljesen naiv volt ezzel a vírusos kórokozóval szemben, az immunkaszkád sejtmediált mechanizmusokon keresztüli különösen erőteljes válasza húzza meg a betegség letalitását az arra érzékeny egyénekben. Jelenleg nem érthető, hogy bizonyos populációk miért vannak nagyobb kockázatnak kitéve a betegség előrehaladásának olyan hagyományos paramétereken kívül, mint az életkor és a már meglévő társbetegségek. Továbbá hiányoznak a priori módszerek annak meghatározására, hogy melyik SARS-COv2 fertőzött betegnél alakulhat ki végső soron „hiperaktív” immunválasz, amely „citokinviharhoz” vagy „citokinfelszabadulási szindrómához” vezet, és az ebből eredő sejt-, szövet- és szervrendszeri diszfunkcióhoz. .(1) Ezen a területen a hipotézisek közé tartozhat a vírusterhelés jelensége, az immun-/gyulladásos szabályozási ellenőrzőpontok aberrációja (JAK-STAT, JNK stb.), vagy az immunrendszert befolyásoló, esetfüggő genetikai tényezők (HLA stb.) (2). Amint a citokinvihar a fenti klinikai végpontot vezérli, a túlélő érintett beteg nagy kockázatot jelent a másodlagos patogén fertőzésre.

Az intravénás remdesivir (3) a dexametazonnal (4, 5) együtt a kezelési terápia standardjává vált. Az FDA a közelmúltban sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) adott ki egy új SARS-COV2-t semlegesítő monoklonális antitest-koktélra, amely a fogékony sejtek ACE2-receptorához kötődő tüskefehérjét célozza meg (Regeneron) (5). A SARS-COV2 hosszú távú kezelésének kulcsfontosságú stratégiája a robusztus víruskezelési stratégiák és a vakcinák fejlesztése. Ennek érdekében az FDA december elején felülvizsgálja a Pfizer mRNS-oltóanyagára vonatkozó EUA-kérelmet, és hasonló felülvizsgálat várható a Moderna mRNS-oltóanyagára vonatkozóan.

Ezek a fejlemények azonban ígéretesek, hogy naponta több ezer beteg hal meg citokinvihar által közvetített végpontok miatt az Egyesült Államokban és szerte a világon a COVID-19 folyamatban lévő harmadik hulláma/hulláma során. Ezt a citokin jelenséget széles körben ismerik, és az autoimmun betegségek célzott interleukinterápiájának korszakában az FDA által jóváhagyott, specifikus interleukinekre irányuló monoklonális antitestek sokasága létezik. Sok intézmény elfogadta az IL-6-ot a citokinvihar mérséklésének célpontjaként, és kezelésként a tocilizumabot (Actemra®, Roche/Genentech) alkalmazza (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), egy másik monoklonális antitest az IL-hez. 6, gyors értékelésen esett át a COVID-19(7) esetén történő felhasználás szempontjából. A tágabb, fázis 2-3 vizsgálatokban mindkét terápia nem felelt meg az elsődleges meghatározott végpontoknak.

Ezek a vizsgálatok az IL-6 Th2/Tfh citokinre irányultak, mivel az szerepet játszik a citokin által közvetített gyulladásban a tüdőben (9, 10). Bizonyíték van arra, hogy az Il-6 néhány órán belül kiváltható bizonyos vírusfajták által (11). egy másik ok, amiért ezt választották célként. Végül, ez a citokin célpontként szolgálhat a makrofágaktivációs szindróma (MAS) kezelésére szolgáló meglévő protokollok alapján, valamint a SARS-COV2-vel fertőzött betegek citokinexpressziós mintázatainak korai bizonyítékai alapján Wuhanban, KNK-ban (2, 12-14). Klasszikusan azonban a Th2/Tfh rokon citokinek az antitest által közvetített immunmemóriához és immunválaszhoz kapcsolódnak, és bár a Th2/Tfh citokinek döntő szerepet játszanak az akut gyulladásban, nem találkoztunk olyan protokollokkal, amelyek a Th0-tól Th1-re érést elősegítő, differenciáló citokineket céloznának meg. Th1 specifikus citokinek. A Th1 citokin profil következetesebben kimutatható szinte minden korai vírusfertőzésben, ezért ezeket a citokineket a citokinvihar megelőzésére vagy enyhítésére szolgáló terápia lehetséges célpontjainak tekintjük (1. ábra) (2, 12). A citokinvihar a vírus által kiváltott gazdaválasz egy downstream megnyilvánulása, amely vagy a gazdaszervezet kezdeti válaszának kudarcát jelenti a vírusterhelés mérséklésében, vagy egy ellenőrizetlen késői citotoxikus T-sejt-aktivitást, vagy mindkettőt. Nincs bizonyíték arra, hogy a Th1 citokinek elleni célzott terápia rontaná a gazdaszervezet válaszreakcióját, erős klinikai bizonyítékok pedig alátámasztják az alkalmazást más EBV által közvetített másodlagos HLH-szindrómák esetén (15).

Az a citokin környezet, amelyben az antigénnel előállított T-sejtek differenciálódnak, meghatározza a fejlődő részhalmazt. Különösen az IL-4 nélkülözhetetlen a Th2 válasz kialakulásához, és az IFN-gamma, az IL-12 és az IL-18 mind fontosak a Th1 sejtek fejlődésében. A Th1 sejtek IL-2-t és IFN-g-t termelnek, amelyek viszont elősegítik a teljesen citotoxikus T-sejtek differenciálódását a CD8+ prekurzoroktól.

A Nature Medicine-ben Long et al. a Th-1 citokinek, különösen a TNF alfa és az IL-2, valamint az IL-2 receptor alfa alegység többszörös expresszióját mutatták ki tünetekkel járó COVID 19 betegeknél Wuhanban(16). Egy későbbi jelentés, amelyet a Science Immunology folyóiratban publikáltak Lee és munkatársai. (17) hasonló eredményeket mutatott be transzkripciós és immunprofilezési technikákkal, legutóbb pedig a Nature-ben (18) jelent meg. Ezért az összes immunmoduláns terápia közül úgy véljük, hogy a Th1 válasz megcélzása kulcsfontosságú stratégia. Javasoljuk, hogy az IL-2R-t Basiliximabbal célozzuk meg.

A baziliximab (Simulect®) egy monoklonális antitest az IL-2 alegysége ellen, és az FDA jóváhagyta az akut vesetranszplantációs kilökődés kezelésére, és a transzplantátum kilökődésének mérséklésének számos más esetben is használatos. 12) Ez a szer hosszú múltra tekint vissza a biztonság terén, és úgy gondoljuk, hogy a Th1 citokincélpontok között biztonságos célpont a SARS-COV2 által kiváltott citokinvihar gátlására.

További új módszerek, beleértve az FDA által jóváhagyott JAK-STAT gátlókkal (2), a szirolimusszal (19-21) vagy a kalcineurin inhibitorokkal (12) végzett kezelést, szélesebb lehetőségként szolgálhatnak a gyulladás visszaszorításában a bazilixamabbal végzett akut fázisú citokinvihar beavatkozást követően. Az egyik új érdeklődési terület a komplement mérséklése, és az eciluzimab, amely ezt a teleologikusan primálisabb kaszkádot célozza, szerepet játszhat (12, 22).