Regime Exploratório de Basiliximabe para Tratamento de Tempestade Pulmonar de Citocinas em Pacientes Adultos Hospitalizados com SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

A atual pandemia impulsionada pelo SARS-CoV2, criando o estado da doença COVID-19, está criando enormes desafios de saúde em todo o mundo, com paradigmas de tratamento limitados fora das medidas de suporte médico e de terapia intensiva.

Como a população humana era totalmente ingênua a esse patógeno viral, uma resposta particularmente vigorosa da cascata imune por meio de mecanismos mediados por células é a força motriz por trás da letalidade dessa doença em indivíduos suscetíveis. Atualmente, não se entende por que populações específicas correm maior risco de progressão do estado da doença fora dos parâmetros tradicionais, como idade e estados de saúde comórbidos pré-existentes. Além disso, não temos maneiras a priori de identificar qual paciente infectado com SARS-COv2 pode desenvolver uma resposta imune "hiperativa" que leva à "tempestade de citocinas" ou "síndrome de liberação de citocinas" e à disfunção resultante de células, tecidos e órgãos. .(1) As hipóteses nesta área podem incluir o fenômeno da carga viral, aberração nos pontos de controle reguladores imunes/inflamatórios (JAK-STAT, JNK etc.) ou fatores genéticos subjacentes dependentes do caso (HLA etc.) que influenciam o sistema imunológico (2). Uma vez que a tempestade de citocinas leva ao desfecho clínico acima, um paciente afetado que sobrevive se tornará de alto risco para infecção patogênica secundária.

O remdesivir intravenoso (3) junto com a dexametasona (4, 5) tornaram-se o padrão de tratamento terapêutico. A FDA forneceu recentemente autorização de uso de emergência (EUA) para um novo coquetel de anticorpos monoclonais neutralizantes de SARS-COV2 direcionado à proteína spike que se liga ao receptor ACE2 em células suscetíveis (Regeneron) (5). O rápido desenvolvimento de estratégias robustas de tratamento viral e o desenvolvimento de vacinas são as principais estratégias para gerenciar o SARS-COV2 a longo prazo. Para esse fim, o FDA revisará um pedido de EUA para a vacina de mRNA da Pfizer no início de dezembro, com revisão semelhante esperada para a vacina de mRNA da Moderna.

No entanto, esses desenvolvimentos são promissores, milhares de pacientes estão morrendo de endpoints mediados por tempestades de citocinas diariamente nos Estados Unidos e em todo o mundo durante a terceira onda/surto contínuo de COVID-19. Há um amplo reconhecimento desse fenômeno de citocinas e, nesta era de terapia de interleucina direcionada para estados de doença autoimune, existe uma grande variedade de anticorpos monoclonais aprovados pela FDA direcionados a interleucinas específicas. Muitas instituições adotaram a IL-6 como alvo para mitigação da tempestade de citocinas e estão utilizando o tocilizumabe (Actemra ®, Roche/Genentech) como tratamento (6) Sarilumabe (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), outro Ab monoclonal para IL- 6, passou por avaliação rápida para uso na COVID-19(7). Ambas as terapêuticas não atingiram os endpoints primários especificados em estudos mais amplos de Fase 2-3.

Esses estudos visaram a citocina Th2/Tfh IL-6, pois ela desempenha um papel na inflamação mediada por citocinas nos pulmões (9, 10). fornecendo outra razão pela qual este foi escolhido como alvo. Finalmente, esta citocina pode servir como um alvo com base nos protocolos existentes para tratar a síndrome de ativação de macrófagos (MAS) e com base em evidências iniciais de padrões de expressão de citocinas em pacientes infectados com SARS-COV2 em Wuhan, PRC (2, 12-14). Classicamente, no entanto, as citocinas relacionadas a Th2/Tfh estão associadas à memória e resposta imunológica mediada por anticorpos e, embora as citocinas Th2/Tfh desempenhem um papel crucial na inflamação aguda, não vimos protocolos que visam a diferenciação de citocinas que conduzem a maturação de Th0 a Th1, ou Citocinas específicas de Th1. O perfil de citocinas Th1 é demonstrado de forma mais consistente em quase todas as infecções virais iniciais e, portanto, vemos essas citocinas como alvos potenciais para terapia para prevenir ou mitigar a tempestade de citocinas (Figura 1) (2, 12). A tempestade de citocinas é uma manifestação a jusante da resposta do hospedeiro induzida pelo vírus que representa uma falha da resposta inicial do hospedeiro para mitigar a carga viral, uma atividade tardia descontrolada das células T citotóxicas ou ambas. Não há evidências de que a terapia direcionada contra citocinas Th1 prejudique a resposta do hospedeiro, com fortes evidências clínicas que apóiam o uso em outras síndromes HLH secundárias mediadas por EBV (15).

O ambiente de citocinas no qual as células T preparadas para o antígeno se diferenciam determina o subconjunto que se desenvolve. Em particular, IL-4 é essencial para o desenvolvimento da resposta Th2 e IFN-gama, IL-12 e IL-18 são todos importantes no desenvolvimento de células Th1. As células Th1 produzem IL-2 e IFN-g, que por sua vez, promovem a diferenciação de células T totalmente citotóxicas de precursores CD8+.

Um relatório recente publicado na Nature Medicine por Long et al. demonstrou uma expressão várias vezes maior de citocinas Th-1, em particular, TNF alfa e IL-2, e expressão significativa da subunidade alfa do receptor de IL-2 em pacientes sintomáticos com COVID 19 em Wuhan.(16) Um relatório subsequente publicado na Science Immunology por Lee et al. (17) demonstraram resultados semelhantes por meio de técnicas de transcrição e imuno-profiling e, mais recentemente, um relatório na Nature (18) fez o mesmo. Portanto, entre todas as terapias imunomoduladoras, vemos que o direcionamento da resposta Th1 é uma estratégia chave. Propomos direcionar o IL-2R com Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) é um anticorpo monoclonal contra uma subunidade de IL-2 e é aprovado pela FDA para o tratamento de rejeição aguda de transplante renal, e é usado off label em muitos outros casos de mitigação de rejeição de transplante.(2, 12) Este agente tem um longo histórico de segurança e acreditamos que, entre os alvos de citocinas Th1, seja um alvo seguro para inibição na tempestade de citocinas induzida por SARS-COV2.

Novas metodologias adicionais, incluindo tratamento com inibidores de JAK-STAT aprovados pela FDA (2) sirolimus (19-21) ou inibidores de calcineurina (12) aprovados por via oral, podem servir como uma oportunidade mais ampla para manter a supressão da inflamação após a intervenção de tempestade de citocinas de fase aguda com Basilixamab. Uma nova área de interesse é a mitigação do complemento, e os inibidores (eciluzimab) direcionados a essa cascata mais teleologicamente mais primária podem ter um papel (12, 22).