SARS-CoV-2 입원 성인 환자의 폐 사이토카인 폭풍 치료를 위한 Basiliximab의 탐색 요법 (FWCSWG-IL-2)

COVID-19 질병 상태를 만드는 SARS-CoV2로 인한 현재의 팬데믹은 지원 의료 및 집중 치료 조치 이외의 제한된 치료 패러다임으로 전 세계적으로 엄청난 의료 문제를 일으키고 있습니다.

인간 인구는 이 바이러스성 병원균에 대해 전혀 순진하지 않았기 때문에 세포 매개 메커니즘을 통한 면역 캐스케이드의 특히 활발한 반응은 민감한 개인에서 이 질병의 치사율 뒤에 있는 원동력입니다. 특정 집단이 연령 및 기존 동반이환 건강 상태와 같은 전통적인 매개변수 외부에서 질병 상태 진행 위험이 더 높은 이유는 현재 이해되지 않습니다. 또한, 어떤 SARS-COv2 감염 환자가 궁극적으로 "사이토카인 폭풍" 또는 "사이토카인 방출 증후군"으로 이어지는 "과다활성" 면역 반응을 일으켜 결과적으로 세포, 조직 및 기관 시스템 기능 장애를 일으킬 수 있는지 식별하는 선험적 방법이 부족합니다. .(1) 이 분야의 가설에는 바이러스 부하 현상, 면역/염증 조절 체크포인트의 이상(JAK-STAT, JNK 등) 또는 면역 체계에 영향을 미치는 근본적인 사례 의존적 유전 요인(HLA 등)이 포함될 수 있습니다(2). 사이토카인 폭풍이 위의 임상 종점을 구동하면 생존하는 영향을 받는 환자는 2차 병원성 감염의 위험이 높아집니다.

덱사메타손(4, 5)과 함께 정맥 주사하는 렘데시비르(3)는 치료 요법의 표준이 되었습니다. FDA는 최근 감수성 세포(Regeneron)의 ACE2 수용체와 도킹하는 스파이크 단백질을 표적으로 하는 새로운 SARS-COV2 중화 단일클론 항체 칵테일에 대한 긴급 사용 승인(EUA)을 제공했습니다(5). 강력한 바이러스 치료 전략의 신속한 개발과 백신 개발은 장기적으로 SARS-COV2를 관리하는 핵심 전략입니다. 이를 위해 FDA는 12월 초에 Pfizer의 mRNA 백신에 대한 EUA 신청을 검토할 예정이며 Moderna의 mRNA 백신에 대해서도 유사한 검토가 예상됩니다.

그러나 이러한 발전은 유망하며, COVID-19의 지속적인 3차 파동/급증 동안 미국과 전 세계에서 매일 수천 명의 환자가 사이토카인 폭풍 매개 종점으로 사망하고 있습니다. 이 사이토카인 현상에 대한 광범위한 인식이 있으며, 자가면역 질환 상태에 대한 표적 인터루킨 요법의 시대에 특정 인터루킨을 표적으로 하는 다수의 FDA 승인 단일클론 항체가 존재합니다. 많은 기관에서 사이토카인 폭풍 완화를 위한 표적으로 IL-6를 채택했으며, 치료제로 tocilizumab(Actemra ®, Roche/Genentech)을 활용하고 있습니다(6) Sarilumab(Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), IL- 6, COVID-19(7)에 사용하기 위해 신속한 평가를 거쳤습니다. 두 치료제 모두 더 광범위한 2-3상 연구에서 1차 특정 종점을 충족하지 못했습니다.

이 연구는 Th2/Tfh 사이토카인 IL-6을 표적으로 삼았습니다. 이는 폐에서 사이토카인 매개 염증에서 역할을 하기 때문입니다. IL-6가 특정 바이러스 종에 의해 몇 시간 내에 유도될 수 있다는 증거가 있습니다. 이것이 대상으로 선택된 또 다른 이유를 제공합니다. 마지막으로, 이 사이토카인은 대식세포 활성화 증후군(MAS)을 치료하기 위한 기존 프로토콜을 기반으로 하고 중국 우한에서 SARS-COV2에 감염된 환자의 사이토카인 발현 패턴의 초기 증거를 기반으로 표적으로 작용할 수 있습니다(2, 12-14). 그러나 일반적으로 Th2/Tfh 관련 사이토카인은 항체 매개 면역 기억 및 반응과 관련이 있으며 Th2/Tfh 사이토카인이 급성 염증에서 중요한 역할을 하지만 우리는 Th0에서 Th1 성숙으로 유도하는 분화 사이토카인을 표적으로 하는 프로토콜을 보지 못했습니다. Th1 특정 사이토카인. Th1 사이토카인 프로필은 거의 모든 초기 바이러스 감염에서 보다 일관되게 입증되므로 우리는 이러한 사이토카인을 사이토카인 폭풍을 예방하거나 완화하기 위한 치료의 잠재적 표적으로 봅니다(그림 1)(2, 12). 사이토카인 폭풍은 바이러스 로드를 완화하기 위한 초기 숙주 반응의 실패, 제어되지 않는 후기 세포독성 T 세포 활동 또는 둘 모두를 나타내는 바이러스 유도 숙주 반응의 다운스트림 징후입니다. Th1 사이토카인에 대한 표적 치료가 다른 EBV 매개 이차 HLH 증후군에서의 사용을 뒷받침하는 강력한 임상 증거와 함께 숙주 반응을 손상시킨다는 증거는 없습니다(15).

항원 프라이밍된 T 세포가 분화되는 사이토카인 환경은 발생하는 하위 집합을 결정합니다. 특히 IL-4는 Th2 반응의 발달에 필수적이며 IFN-감마, IL-12 및 IL-18은 모두 Th1 세포의 발달에 중요합니다. Th1 세포는 IL-2와 IFN-g를 생산하며, 이는 차례로 CD8+ 전구체로부터 완전 세포독성 T 세포의 분화를 촉진합니다.

Long 등이 Nature Medicine에 발표한 최근 보고서. Th-1 사이토카인, 특히 TNF 알파와 IL-2의 발현이 몇 배 더 높았고, 우한의 COVID 19 증상을 보이는 환자에게서 IL-2 수용체 서브유닛 알파의 상당한 발현이 나타났습니다.(16) Lee 등이 Science Immunology에 발표한 후속 보고서. (17)은 전사 및 면역 프로파일링 기술을 통해 유사한 결과를 입증했으며, 가장 최근에는 Nature(18)의 보고서에서도 동일한 결과를 보였습니다. 따라서 모든 면역 조절 요법 중에서 Th1 반응을 표적으로 삼는 것이 핵심 전략이라고 생각합니다. 우리는 Basiliximab으로 IL-2R을 표적으로 삼을 것을 제안합니다.

Basiliximab(Simulect ®)은 IL-2의 서브유닛에 대한 단일클론 항체이며 급성 신장 이식 거부 치료에 대해 FDA 승인을 받았으며 다른 많은 이식 거부 완화 사례에서 승인되지 않은 용도로 사용됩니다.(2, 12) 이 제제는 안전성에 대한 오랜 추적 기록을 가지고 있으며 우리는 Th1 사이토카인 표적 중에서 SARS-COV2 유도 사이토카인 폭풍의 억제를 위한 안전한 표적이라고 생각합니다.

구두로 승인된 FDA 승인 JAK-STAT 억제제(2) 시롤리무스(19-21) 또는 칼시뉴린 억제제(12)를 사용한 치료를 포함한 추가의 새로운 방법론은 바실릭사맙을 사용한 급성기 사이토카인 폭풍 개입 후 염증 억제를 유지할 수 있는 더 광범위한 기회가 될 수 있습니다. 한 가지 새로운 관심 영역은 보체 완화에 있으며, 목적론적으로 더 원초적인 캐스케이드를 표적으로 하는 억제제(eciluzimab)가 역할을 할 수 있습니다(12, 22).