巴利昔单抗治疗 SARS-CoV-2 住院成人患者肺细胞因子风暴的探索性方案 (FWCSWG-IL-2)

目前由 SARS-CoV2 引发的大流行造成了 COVID-19 疾病状态，在全球范围内造成了巨大的医疗保健挑战，除了支持性医疗和重症监护措施外，治疗范式有限。

由于人类对这种病毒病原体完全天真，因此通过细胞介导的机制对免疫级联反应产生特别强烈的反应是这种疾病在易感个体中致死的驱动力。 目前尚不清楚为什么特定人群在传统参数（例如年龄和既往共病健康状况）之外的疾病状态进展风险更高。 此外，我们缺乏先验方法来确定哪些 SARS-COv2 感染患者最终可能会产生“过度活跃”的免疫反应，从而导致“细胞因子风暴”或“细胞因子释放综合征”，以及由此产生的细胞、组织和器官系统功能障碍.(1) 该领域的假设可能包括病毒载量现象、免疫/炎症调节检查点（JAK-STAT、JNK 等）的异常，或影响免疫系统的潜在病例依赖遗传因素（HLA 等）(2)。 一旦细胞因子风暴驱动上述临床终点，幸存的受影响患者将成为继发性病原体感染的高风险。

静脉注射瑞德西韦 (3) 和地塞米松 (4, 5) 已成为护理疗法的标准。 FDA 最近为一种新型 SARS-COV2 中和单克隆抗体混合物提供了紧急使用授权 (EUA)，该混合物靶向与易感细胞 (Regeneron) 上的 ACE2 受体对接的刺突蛋白 (5)。 快速制定强有力的病毒治疗策略和疫苗开发是长期管理 SARS-COV2 的关键策略。 为此，FDA 将在 12 月初审查辉瑞 mRNA 疫苗的 EUA 申请，预计将对 Moderna 的 mRNA 疫苗进行类似审查。

然而，这些进展令人鼓舞，在持续的第三波 COVID-19 浪潮期间，美国和世界各地每天都有成千上万的患者死于细胞因子风暴介导的终点。 人们广泛认识到这种细胞因子现象，在这个白细胞介素靶向治疗自身免疫性疾病状态的时代，存在大量 FDA 批准的靶向特定白介素的单克隆抗体。 许多机构采用 IL-6 作为缓解细胞因子风暴的靶点，并利用托珠单抗（Actemra®，罗氏/基因泰克）作为治疗 (6) Sarilumab（Kevzara®，赛诺菲/再生元），另一种针对 IL- 6，进行了用于 COVID-19(7) 的快速评估。 在更广泛的 2-3 期研究中，这两种疗法均未达到主要指定终点。

这些研究针对 Th2/Tfh 细胞因子 IL-6，因为它在细胞因子介导的肺部炎症中发挥作用 (9, 10) 有证据表明某些病毒种类 (11) 可以在数小时内诱导 Il-6提供了选择它作为目标的另一个原因。 最后，该细胞因子可作为靶标，基于治疗巨噬细胞活化综合征 (MAS) 的现有方案，并基于中国武汉感染 SARS-COV2 的患者细胞因子表达模式的早期证据 (2, 12-14)。 然而，传统上，Th2/Tfh 相关细胞因子与抗体介导的免疫记忆和反应相关，尽管 Th2/Tfh 细胞因子在急性炎症中起着至关重要的作用，但我们还没有看到针对驱动 Th0 至 Th1 成熟的分化细胞因子的方案，或者Th1 特异性细胞因子。 Th1 细胞因子谱在几乎所有早期病毒感染中都得到了更一致的证明，因此，我们将这些细胞因子视为预防或减轻细胞因子风暴的潜在治疗靶点（图 1）（2、12）。 细胞因子风暴是病毒诱导的宿主反应的下游表现，它代表了减轻病毒载量的初始宿主反应失败、不受控制的晚期细胞毒性 T 细胞活性，或两者兼而有之。 没有证据表明针对 Th1 细胞因子的靶向治疗会损害宿主反应，有强有力的临床证据支持在其他 EBV 介导的继发性 HLH 综合征中使用 (15)。

抗原引发的 T 细胞分化的细胞因子环境决定了发育的亚群。 特别是，IL-4 对于 Th2 反应的发展至关重要，IFN-γ、IL-12 和 IL-18 在 Th1 细胞的发展中都很重要。 Th1 细胞产生 IL-2 和 IFN-g，后者反过来促进完全细胞毒性 T 细胞从 CD8+ 前体细胞分化。

Long 等人最近在 Nature Medicine 上发表的一份报告。在武汉 19 名有症状的 COVID 患者中，Th-1 细胞因子（特别是 TNF α 和 IL-2）的表达高出数倍，IL-2 受体亚基 α 的显着表达。 (16) Lee 等人在《科学免疫学》杂志上发表的后续报告。 (17) 通过转录和免疫分析技术证明了类似的结果，最近《自然》杂志 (18) 的一篇报道也做了同样的事情。 因此，在所有免疫调节疗法中，我们认为靶向 Th1 反应是一个关键策略。 我们建议用巴利昔单抗靶向 IL-2R。

巴利昔单抗 (Simulect®) 是一种针对 IL-2 亚基的单克隆抗体，经 FDA 批准用于治疗急性肾移植排斥反应，并且在许多其他缓解移植排斥反应的情况下超说明书使用。 (2, 12) 该药物具有长期的安全记录，我们相信在 Th1 细胞因子靶标中，是抑制 SARS-COV2 诱导的细胞因子风暴的安全靶标。

其他新方法，包括使用 FDA 批准的口服 JAK-STAT 抑制剂 (2) 西罗莫司 (19-21) 或钙调神经磷酸酶抑制剂 (12) 进行治疗，可以作为在使用巴利沙单抗进行急性期细胞因子风暴干预后维持炎症抑制的更广泛机会。 一个新的兴趣领域是补体缓解，针对这种从目的论上更原始的级联反应的抑制剂 (eciluzimab) 可能发挥作用 (12, 22)。