Régimen exploratorio de basiliximab para el tratamiento de la tormenta de citoquinas pulmonares en pacientes adultos hospitalizados por SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

La pandemia actual impulsada por el SARS-CoV2 que crea el estado de la enfermedad COVID-19 está creando enormes desafíos de atención médica a nivel mundial con paradigmas de tratamiento limitados fuera de las medidas médicas de apoyo y de cuidados intensivos.

Como la población humana no conocía en absoluto este patógeno viral, una respuesta particularmente vigorosa de la cascada inmunitaria a través de mecanismos mediados por células es una fuerza impulsora detrás de la letalidad de esta enfermedad en individuos susceptibles. Actualmente no se comprende por qué las poblaciones específicas tienen un mayor riesgo de progresión del estado de la enfermedad fuera de los parámetros tradicionales, como la edad y los estados de salud comórbidos preexistentes. Además, carecemos de formas a priori de identificar qué paciente infectado con SARS-COv2 puede desarrollar en última instancia una respuesta inmunitaria "hiperactiva" que conduce a la "tormenta de citoquinas" o al "síndrome de liberación de citoquinas" y la disfunción resultante de células, tejidos y sistemas de órganos. .(1) Las hipótesis en esta área pueden incluir el fenómeno de la carga viral, la aberración en los puntos de control reguladores inmunitarios/inflamatorios (JAK-STAT, JNK, etc.) o factores genéticos dependientes del caso subyacentes (HLA, etc.) que influyen en el sistema inmunitario (2). Una vez que la tormenta de citoquinas impulsa el punto final clínico anterior, un paciente afectado que sobrevive tendrá un alto riesgo de infección patógena secundaria.

El remdesivir intravenoso (3) junto con la dexametasona (4, 5) se han convertido en el estándar de atención terapéutica. Recientemente, la FDA otorgó una autorización de uso de emergencia (EUA) para un nuevo cóctel de anticuerpos monoclonales neutralizantes del SARS-COV2 dirigido a la proteína espiga que se acopla con el receptor ACE2 en las células susceptibles (Regeneron) (5). El desarrollo rápido de estrategias sólidas de tratamiento viral y el desarrollo de vacunas son las estrategias clave para gestionar el SARS-COV2 a largo plazo. Con este fin, la FDA revisará una solicitud de EUA para la vacuna de ARNm de Pfizer a principios de diciembre, y se espera una revisión similar para la vacuna de ARNm de Moderna.

Sin embargo, estos desarrollos son prometedores: miles de pacientes mueren a diario por los puntos finales mediados por tormentas de citoquinas en los Estados Unidos y en todo el mundo durante la tercera ola/aumento de COVID-19 en curso. Existe un amplio reconocimiento de este fenómeno de las citocinas, y en esta era de terapia de interleucina dirigida para estados de enfermedades autoinmunes, existe una multitud de anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA dirigidos a interleucinas específicas. Muchas instituciones adoptaron la IL-6 como objetivo para mitigar la tormenta de citoquinas y están utilizando tocilizumab (Actemra ®, Roche/Genentech) como tratamiento (6) Sarilumab (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), otro Ab monoclonal para IL- 6, se sometió a una evaluación rápida para su uso en COVID-19(7). Ambas terapias no cumplieron con los criterios de valoración primarios especificados en estudios más amplios de fase 2-3.

Estos estudios se dirigieron a la citoquina Th2/Tfh IL-6, ya que desempeña un papel en la inflamación mediada por citoquinas en los pulmones (9, 10) Existe evidencia de que ciertas especies virales pueden inducir IL-6 en varias horas (11) quizás proporcionando otra razón por la cual esto fue elegido como objetivo. Finalmente, esta citocina puede servir como objetivo según los protocolos existentes para tratar el síndrome de activación de macrófagos (MAS) y según la evidencia temprana de patrones de expresión de citocinas en pacientes infectados con SARS-COV2 en Wuhan, República Popular China (2, 12-14). Sin embargo, clásicamente, las citocinas relacionadas con Th2/Tfh se asocian con la memoria y la respuesta inmunitarias mediadas por anticuerpos, y aunque las citocinas Th2/Tfh desempeñan un papel crucial en la inflamación aguda, no hemos visto protocolos que se dirijan a diferenciar las citocinas que impulsan la maduración de Th0 a Th1, o Citocinas específicas de Th1. El perfil de citoquinas Th1 se demuestra de manera más consistente en casi todas las infecciones virales tempranas y, por lo tanto, consideramos estas citoquinas como objetivos potenciales para la terapia para prevenir o mitigar la tormenta de citoquinas (Figura 1) (2, 12). La tormenta de citoquinas es una manifestación corriente abajo de la respuesta del huésped inducida por virus que representa el fracaso de la respuesta inicial del huésped para mitigar la carga viral, una actividad tardía descontrolada de células T citotóxicas, o ambas. No hay evidencia de que la terapia dirigida contra las citoquinas Th1 perjudique la respuesta del huésped con una sólida evidencia clínica que respalda el uso en otros síndromes de HLH secundarios mediados por EBV (15).

El entorno de citocinas en el que se diferencian las células T preparadas con antígeno determina el subconjunto que se desarrolla. En particular, la IL-4 es esencial para el desarrollo de la respuesta Th2 y el IFN-gamma, la IL-12 y la IL-18 son importantes en el desarrollo de las células Th1. Las células Th1 producen IL-2 e IFN-g, que a su vez promueven la diferenciación de células T completamente citotóxicas a partir de precursores CD8+.

Un informe reciente publicado en Nature Medicine por Long et al. demostraron una expresión varias veces mayor de citocinas Th-1, en particular, TNF alfa e IL-2, y una expresión significativa de la subunidad alfa del receptor de IL-2 en pacientes sintomáticos de COVID 19 en Wuhan.(16) Un informe posterior publicado en Science Immunology por Lee et al. (17) demostraron resultados similares a través de técnicas transcripcionales y de perfil inmunológico y, más recientemente, un informe en Nature (18) hizo lo mismo. Por lo tanto, entre todas las terapias inmunomoduladoras, consideramos que apuntar a la respuesta Th1 es una estrategia clave. Proponemos apuntar al IL-2R con Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) es un anticuerpo monoclonal contra una subunidad de IL-2 y está aprobado por la FDA para el tratamiento del rechazo agudo de trasplantes renales, y se usa de forma extraoficial en muchos otros casos de mitigación del rechazo de trasplantes.(2, 12) Este agente tiene un largo historial de seguridad y creemos que, entre los objetivos de citoquinas Th1, es un objetivo seguro para la inhibición en la tormenta de citoquinas inducida por SARS-COV2.

Nuevas metodologías adicionales, incluido el tratamiento con inhibidores de JAK-STAT (2) sirolimus (19-21) o inhibidores de calcineurina (12) aprobados por vía oral y aprobados por la FDA, pueden servir como una oportunidad más amplia para mantener la supresión de la inflamación después de una intervención de tormenta de citocinas en fase aguda con Basilixamab. Una nueva área de interés es la mitigación del complemento, y los inhibidores (eciluzimab) que se dirigen a esta cascada primaria más teleológicamente pueden tener un papel (12, 22).