Utforskende regime av Basiliximab for behandling av pulmonal cytokinstorm hos SARS-CoV-2 sykehusinnlagte voksne pasienter (FWCSWG-IL-2)

Den nåværende pandemien drevet av SARS-CoV2 som skaper sykdomstilstanden COVID-19, skaper enorme helseutfordringer globalt med begrensede behandlingsparadigmer utenfor støttende medisinske og intensive omsorgstiltak.

Siden den menneskelige befolkningen var helt naiv for dette virale patogenet, er en spesielt kraftig respons av immunkaskaden gjennom cellemedierte mekanismer en drivkraft bak dødeligheten til denne sykdommen hos mottakelige individer. Det er foreløpig ikke forstått hvorfor spesifikke populasjoner har høyere risiko for sykdomstilstand utenom tradisjonelle parametere som alder og eksisterende komorbide helsetilstander. Videre mangler vi på forhånd måter å identifisere hvilken SARS-COv2-infisert pasient som til slutt kan utvikle en "hyperaktiv" immunrespons som fører til "cytokinstormen" eller "cytokinfrigjøringssyndromet", og den resulterende celle-, vev- og organsystemdysfunksjonen .(1) Hypoteser på dette området kan inkludere viral load-fenomen, aberrasjon i immun/inflammatoriske regulatoriske sjekkpunkter (JAK-STAT, JNK etc.), eller underliggende kasusavhengige genetiske faktorer (HLA etc.) som påvirker immunsystemet (2). Når cytokinstormen driver det kliniske endepunktet ovenfor, vil en berørt pasient som overlever få høy risiko for sekundær patogen infeksjon.

Intravenøs remdesivir (3) sammen med deksametason (4, 5) har blitt standardbehandlingsterapi. FDA ga nylig nødbruksautorisasjon (EUA) for en ny SARS-COV2-nøytraliserende monoklonalt antistoffcocktail rettet mot spikeproteinet som kobler til ACE2-reseptoren på mottakelige celler (Regeneron) (5). Rask utvikling av robuste virale behandlingsstrategier og vaksineutvikling er nøkkelstrategiene for å håndtere SARS-COV2 på lang sikt. For dette formål vil FDA vurdere en EUA-søknad for Pfizers mRNA-vaksine i begynnelsen av desember, med tilsvarende gjennomgang forventet for Modernas mRNA-vaksine.

Imidlertid er det lovende for denne utviklingen at tusenvis av pasienter dør av cytokinstormmedierte endepunkter på daglig basis i USA og over hele verden under den pågående tredje bølgen/bølgen av COVID-19. Det er bred anerkjennelse av dette cytokin-fenomenet, og i denne epoken med målrettet interleukinterapi for autoimmune sykdomstilstander, eksisterer en mengde FDA-godkjente monoklonale antistoffer målrettet mot spesifikke interleukiner. Mange institusjoner tok i bruk IL-6 som et mål for å dempe cytokinstormen, og bruker tocilizumab (Actemra®, Roche/Genentech) som behandling (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), en annen monoklonal Ab til IL- 6, gjennomgikk rask vurdering for bruk i COVID-19(7). Begge terapiene møtte ikke primære spesifiserte endepunkter i bredere fase 2-3-studier.

Disse studiene var rettet mot Th2/Tfh-cytokinet IL-6, da det spiller en rolle i cytokinmediert betennelse i lungene (9, 10) Det er bevis på at Il-6 kan induseres innen flere timer av visse virale arter (11) kanskje gi en annen grunn til at dette ble valgt som mål. Til slutt kan dette cytokinet tjene som et mål basert på eksisterende protokoller for å behandle makrofagaktiveringssyndrom (MAS), og basert på tidlig bevis på cytokinekspresjonsmønstre hos pasienter infisert med SARS-COV2 i Wuhan, Kina (2, 12-14). Klassisk er imidlertid Th2/Tfh-relaterte cytokiner assosiert med antistoffmediert immunminne og -respons, og selv om Th2/Tfh-cytokiner spiller en avgjørende rolle ved akutt betennelse, har vi ikke sett protokoller som retter seg mot differensierende cytokiner som driver Th0 til Th1-modning, eller Th1-spesifikke cytokiner. Th1-cytokinprofilen er mer konsekvent demonstrert i nesten all tidlig virusinfeksjon, og derfor ser vi på disse cytokinene som potensielle mål for terapi for å forhindre eller dempe cytokinstormen (figur 1) (2, 12). Cytokinstorm er en nedstrøms manifestasjon av den virusinduserte vertsresponsen som representerer enten svikt i den innledende vertsresponsen for å redusere virusbelastningen, en ukontrollert sen cytotoksisk T-celleaktivitet, eller begge deler. Det er ingen bevis for at målrettet behandling mot Th1-cytokiner svekker vertsresponsen med sterke kliniske bevis som støtter bruk ved andre EBV-mediert sekundære HLH-syndromer (15).

Cytokinmiljøet der antigenprimede T-celler differensierer bestemmer undergruppen som utvikler seg. Spesielt er IL-4 avgjørende for utviklingen av Th2-respons og IFN-gamma, IL-12 og IL-18 er alle viktige i utviklingen av Th1-celler. Th1-celler produserer IL-2 og IFN-g, som igjen fremmer differensieringen av fullt cytotoksiske T-celler fra CD8+-forløpere.

En fersk rapport publisert i Nature Medicine av Long et al. demonstrerte en mange ganger høyere ekspresjon av Th-1 cytokiner, spesielt TNF alfa og IL-2, og signifikant ekspresjon av IL-2 reseptor subenheten alfa hos symptomatiske COVID 19 pasienter i Wuhan.(16) En påfølgende rapport publisert i Science Immunology av Lee et al. (17) viste lignende resultater gjennom transkripsjons- og immunprofileringsteknikker, og sist gjorde en rapport i Nature (18) det samme. Derfor, blant alle immunmodulerende terapier, ser vi at målretting av Th1-responsen er en nøkkelstrategi. Vi foreslår å målrette IL-2R med Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) er et monoklonalt antistoff mot en underenhet av IL-2 og er FDA-godkjent for behandling av akutt nyretransplantasjonsavstøtning, og brukes off-label i mange andre tilfeller av transplantasjonsavstøting.(2, 12) Dette midlet har lang erfaring med sikkerhet, og vi tror blant Th1-cytokinmålene er et trygt mål for hemming i SARS-COV2-indusert cytokinstorm.

Ytterligere nye metoder, inkludert behandling med oralt godkjente FDA-godkjente JAK-STAT-hemmere (2) sirolimus (19-21) eller calcineurin-hemmere (12), kan tjene som en bredere mulighet til å opprettholde undertrykkelse av betennelse etter akuttfase cytokinstormintervensjon med Basilixamab. Et nytt område av interesse er komplementreduksjon, og inhibitorer (eciluzimab) rettet mot denne mer teleologisk mer primale kaskaden kan ha en rolle (12, 22).