Régime exploratoire de basiliximab pour le traitement de la tempête de cytokines pulmonaires chez les patients adultes hospitalisés pour le SRAS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

La pandémie actuelle provoquée par le SRAS-CoV2 créant l'état de la maladie COVID-19 crée d'énormes défis en matière de soins de santé à l'échelle mondiale avec des paradigmes de traitement limités en dehors des mesures médicales de soutien et de soins intensifs.

Comme la population humaine était entièrement naïve à ce pathogène viral, une réponse particulièrement vigoureuse de la cascade immunitaire par le biais de mécanismes à médiation cellulaire est une force motrice derrière la létalité de cette maladie chez les individus sensibles. On ne comprend pas actuellement pourquoi des populations spécifiques sont plus à risque de progression de l'état de la maladie en dehors des paramètres traditionnels tels que l'âge et les états de santé comorbides préexistants. De plus, nous manquons de moyens a priori pour identifier quel patient infecté par le SRAS-COv2 peut finalement développer une réponse immunitaire «hyperactive» qui conduit à la «tempête de cytokines» ou au «syndrome de libération de cytokines», et au dysfonctionnement du système cellulaire, tissulaire et organique qui en résulte. .(1) Les hypothèses dans ce domaine peuvent inclure un phénomène de charge virale, une aberration des points de contrôle de la régulation immunitaire/inflammatoire (JAK-STAT, JNK, etc.) ou des facteurs génétiques sous-jacents dépendants du cas (HLA, etc.) influençant le système immunitaire (2). Une fois que la tempête de cytokines aura atteint le critère d'évaluation clinique ci-dessus, un patient affecté qui survivra présentera un risque élevé d'infection pathogène secondaire.

Le remdesivir intraveineux (3) ainsi que la dexaméthasone (4, 5) sont devenus des traitements thérapeutiques de référence. La FDA a récemment fourni une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA) pour un nouveau cocktail d'anticorps monoclonaux neutralisant le SRAS-COV2 ciblant la protéine de pointe qui s'amarre au récepteur ACE2 sur les cellules sensibles (Regeneron) (5). Le développement rapide de stratégies de traitement viral robustes et le développement de vaccins sont les stratégies clés pour gérer le SRAS-COV2 à long terme. À cette fin, la FDA examinera une demande d'EUA pour le vaccin à ARNm de Pfizer début décembre, avec un examen similaire prévu pour le vaccin à ARNm de Moderna.

Cependant, ces développements sont prometteurs, des milliers de patients meurent quotidiennement des effets de la tempête de cytokines aux États-Unis et dans le monde pendant la troisième vague/poussée de COVID-19. Il existe une large reconnaissance de ce phénomène de cytokines, et en cette ère de thérapie ciblée par interleukine pour les états pathologiques auto-immuns, il existe une multitude d'anticorps monoclonaux approuvés par la FDA ciblant des interleukines spécifiques. De nombreuses institutions ont adopté l'IL-6 comme cible pour atténuer la tempête de cytokines et utilisent le tocilizumab (Actemra ®, Roche/Genentech) comme traitement (6) Sarilumab (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), un autre anticorps monoclonal contre l'IL- 6, a subi une évaluation rapide pour une utilisation dans le COVID-19(7). Les deux agents thérapeutiques n'ont pas atteint les critères d'évaluation primaires spécifiés dans les études de phase 2-3 plus larges.

Ces études ciblaient la cytokine Th2/Tfh IL-6, car elle joue un rôle dans l'inflammation médiée par les cytokines dans les poumons (9, 10). Il existe des preuves que l'IL-6 peut être induite en quelques heures par certaines espèces virales (11). fournissant une autre raison pour laquelle cela a été choisi comme cible. Enfin, cette cytokine peut servir de cible sur la base des protocoles existants pour traiter le syndrome d'activation des macrophages (MAS) et sur la base des premières preuves des modèles d'expression des cytokines chez les patients infectés par le SRAS-COV2 à Wuhan, en République populaire de Chine (2, 12-14). Classiquement, cependant, les cytokines liées à Th2/Tfh sont associées à la mémoire et à la réponse immunitaire médiées par les anticorps, et bien que les cytokines Th2/Tfh jouent un rôle crucial dans l'inflammation aiguë, nous n'avons pas vu de protocoles qui ciblent les cytokines de différenciation qui conduisent la maturation Th0 à Th1, ou Cytokines spécifiques Th1. Le profil des cytokines Th1 est démontré de manière plus cohérente dans presque toutes les infections virales précoces et, par conséquent, nous considérons ces cytokines comme des cibles potentielles de traitement pour prévenir ou atténuer la tempête de cytokines (Figure 1) (2, 12). La tempête de cytokines est une manifestation en aval de la réponse de l'hôte induite par le virus qui représente soit l'échec de la réponse initiale de l'hôte pour atténuer la charge virale, soit une activité tardive incontrôlée des lymphocytes T cytotoxiques, soit les deux. Il n'y a aucune preuve que la thérapie ciblée contre les cytokines Th1 altère la réponse de l'hôte avec des preuves cliniques solides soutenant l'utilisation dans d'autres syndromes HLH secondaires médiés par l'EBV (15).

L'environnement des cytokines dans lequel les cellules T amorcées par l'antigène se différencient détermine le sous-ensemble qui se développe. En particulier, l'IL-4 est essentielle pour le développement de la réponse Th2 et l'IFN-gamma, l'IL-12 et l'IL-18 sont tous importants dans le développement des cellules Th1. Les cellules Th1 produisent de l'IL-2 et de l'IFN-g, qui à leur tour favorisent la différenciation des cellules T entièrement cytotoxiques des précurseurs CD8+.

Un rapport récent publié dans Nature Medicine par Long et al. ont démontré une expression plusieurs fois plus élevée des cytokines Th-1, en particulier du TNF alpha et de l'IL-2, et une expression significative de la sous-unité alpha du récepteur de l'IL-2 chez les patients symptomatiques COVID 19 à Wuhan.(16) Un rapport ultérieur publié dans Science Immunology par Lee et al. (17) ont démontré des résultats similaires grâce à des techniques de transcription et d'immuno-profilage, et plus récemment un rapport dans Nature (18) a fait de même. Par conséquent, parmi toutes les thérapies immunomodulatrices, nous considérons que le ciblage de la réponse Th1 est une stratégie clé. Nous proposons de cibler l'IL-2R avec le Basiliximab.

Le basiliximab (Simulect®) est un anticorps monoclonal contre une sous-unité de l'IL-2 et est approuvé par la FDA pour le traitement du rejet aigu de greffe rénale, et est utilisé hors AMM dans de nombreux autres cas d'atténuation du rejet de greffe.(2, 12) Cet agent a une longue expérience en matière de sécurité et nous pensons que parmi les cibles de cytokines Th1, il s'agit d'une cible sûre pour l'inhibition de la tempête de cytokines induite par le SRAS-COV2.

De nouvelles méthodologies supplémentaires, y compris le traitement avec des inhibiteurs de JAK-STAT approuvés par voie orale approuvés par la FDA (2) sirolimus (19-21) ou des inhibiteurs de la calcineurine (12) peuvent constituer une opportunité plus large de maintenir la suppression de l'inflammation après une intervention de tempête de cytokines en phase aiguë avec Basilixamab. Un nouveau domaine d'intérêt est l'atténuation du complément, et les inhibiteurs (eciluzimab) ciblant cette cascade téléologiquement plus primitive peuvent jouer un rôle (12, 22).