Udforskende regime af Basiliximab til behandling af pulmonal cytokinstorm hos SARS-CoV-2 hospitalsindlagte voksne patienter (FWCSWG-IL-2)

Den nuværende pandemi drevet af SARS-CoV2, der skaber COVID-19 sygdomstilstanden, skaber enorme sundhedsmæssige udfordringer globalt med begrænsede behandlingsparadigmer uden for understøttende medicinske og intensive foranstaltninger.

Da den menneskelige befolkning var fuldstændig naiv over for dette virale patogen, er en særlig kraftig reaktion af immunkaskaden gennem cellemedierede mekanismer en drivkraft bag dødeligheden af ​​denne sygdom hos modtagelige individer. Det er på nuværende tidspunkt ikke forstået, hvorfor specifikke populationer har højere risiko for sygdomsprogression uden for traditionelle parametre som alder og allerede eksisterende co-morbide sundhedstilstande. Desuden mangler vi på forhånd måder at identificere, hvilken SARS-COv2-inficeret patient der i sidste ende kan udvikle et "hyperaktivt" immunrespons, der fører til "cytokinstormen" eller "cytokinfrigivelsessyndromet" og den resulterende celle-, vævs- og organsystemdysfunktion .(1) Hypoteser på dette område kan omfatte viral load-fænomen, aberration i immune/inflammatoriske regulatoriske kontrolpunkter (JAK-STAT, JNK etc.) eller underliggende case-afhængige genetiske faktorer (HLA etc.), der påvirker immunsystemet (2). Når først cytokinstormen driver det kliniske endepunkt ovenfor, vil en ramt patient, der overlever, blive højrisiko for sekundær patogen infektion.

Intravenøs remdesivir (3) sammen med dexamethason (4, 5) er blevet standardbehandlingsmidler. FDA har for nylig givet nødbrugstilladelse (EUA) til en ny SARS-COV2-neutraliserende monoklonalt antistofcocktail, der er målrettet mod spidsproteinet, der kobler til ACE2-receptoren på modtagelige celler (Regeneron) (5). Hurtig udvikling af robuste virale behandlingsstrategier og vaccineudvikling er nøglestrategierne til at håndtere SARS-COV2 på lang sigt. Med henblik herpå vil FDA gennemgå en EUA-ansøgning om Pfizers mRNA-vaccine i begyndelsen af ​​december, med en lignende gennemgang forventet for Modernas mRNA-vaccine.

Men lovende for denne udvikling er, at tusindvis af patienter dør af cytokinstormmedierede endepunkter på daglig basis i USA og over hele verden under den igangværende tredje bølge/bølge af COVID-19. Der er bred anerkendelse af dette cytokin-fænomen, og i denne æra med målrettet interleukinterapi for autoimmune sygdomstilstande eksisterer der et væld af FDA-godkendte monoklonale antistoffer målrettet mod specifikke interleukiner. Mange institutioner adopterede IL-6 som et mål for afbødning af cytokinstormen og bruger tocilizumab (Actemra ®, Roche/Genentech) som behandling (6) Sarilumab (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), en anden monoklonal Ab til IL- 6, gennemgik en hurtig vurdering til brug ved COVID-19(7). Begge behandlingsmidler opfyldte ikke primært specificerede endepunkter i bredere fase 2-3 studier.

Disse undersøgelser var rettet mod Th2/Tfh-cytokinet IL-6, da det spiller en rolle i cytokinmedieret inflammation i lungerne (9, 10) Der er bevis for, at Il-6 kan induceres inden for flere timer af visse virale arter (11) evt. giver endnu en grund til, at dette blev valgt som et mål. Endelig kan dette cytokin tjene som et mål baseret på eksisterende protokoller til behandling af makrofagaktiveringssyndrom (MAS) og baseret på tidlige beviser for cytokinekspressionsmønstre hos patienter inficeret med SARS-COV2 i Wuhan, Kina (2, 12-14). Klassisk er Th2/Tfh-relaterede cytokiner imidlertid forbundet med antistofmedieret immunhukommelse og -respons, og selvom Th2/Tfh-cytokiner spiller en afgørende rolle ved akut inflammation, har vi ikke set protokoller, der er målrettet mod differentierende cytokiner, der driver Th0 til Th1-modning, eller Th1 specifikke cytokiner. Th1-cytokinprofilen er mere konsekvent demonstreret i næsten alle tidlige virusinfektioner, og derfor ser vi disse cytokiner som potentielle mål for terapi for at forhindre eller afbøde cytokinstormen (figur 1) (2, 12). Cytokinstorm er en nedstrøms manifestation af det viralt inducerede værtsrespons, der repræsenterer enten svigt af det oprindelige værtsrespons til at mindske virusbelastningen, en ukontrolleret sen cytotoksisk T-celleaktivitet eller begge dele. Der er ingen evidens for, at målrettet terapi mod Th1-cytokiner svækker værtsresponset med stærke kliniske beviser, der understøtter brug i andre EBV-medierede sekundære HLH-syndromer (15).

Cytokinmiljøet, hvori antigen-primede T-celler differentierer, bestemmer den undergruppe, der udvikler sig. Især er IL-4 essentiel for udviklingen af ​​Th2-respons, og IFN-gamma, IL-12 og IL-18 er alle vigtige i udviklingen af ​​Th1-celler. Th1-celler producerer IL-2 og IFN-g, som igen fremmer differentieringen af ​​fuldt cytotoksiske T-celler fra CD8+-precursorer.

En nylig rapport offentliggjort i Nature Medicine af Long et al. demonstrerede en multi-fold højere ekspression af Th-1 cytokiner, især TNF alfa og IL-2, og signifikant ekspression af IL-2 receptor subunit alpha i symptomatiske COVID 19 patienter i Wuhan.(16) En efterfølgende rapport offentliggjort i Science Immunology af Lee et al. (17) demonstrerede lignende resultater gennem transkriptionelle og immunprofileringsteknikker, og senest gjorde en rapport i Nature (18) det samme. Derfor mener vi blandt alle immunmodulerende terapier, at målretning af Th1-responset er en nøglestrategi. Vi foreslår at målrette IL-2R med Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) er et monoklonalt antistof mod en underenhed af IL-2 og er FDA-godkendt til behandling af akut nyretransplantatafstødning og bruges off-label i mange andre tilfælde af afbødning af transplantatafstødning.(2, 12) Dette middel har en lang erfaring med sikkerhed, og vi mener blandt Th1-cytokin-targets at være et sikkert mål for inhibering i SARS-COV2-induceret cytokinstorm.

Yderligere nye metoder, herunder behandling med oralt godkendte FDA-godkendte JAK-STAT-hæmmere (2) sirolimus (19-21) eller calcineurin-hæmmere (12), kan tjene som en bredere mulighed for at opretholde undertrykkelse af inflammation efter akut fase cytokinstormintervention med Basilixamab. Et nyt interesseområde er komplementreduktion, og inhibitorer (eciluzimab) rettet mod denne mere teleologisk mere primale kaskade kan have en rolle (12, 22).