Verkennend regime van Basiliximab voor de behandeling van pulmonale cytokinestorm bij volwassen SARS-CoV-2-patiënten in het ziekenhuis (FWCSWG-IL-2)

De huidige pandemie veroorzaakt door SARS-CoV2 die de ziektetoestand van COVID-19 veroorzaakt, zorgt wereldwijd voor enorme uitdagingen op het gebied van gezondheidszorg met beperkte behandelingsparadigma's buiten ondersteunende medische en intensive care-maatregelen.

Aangezien de menselijke bevolking volledig naïef was voor deze virale ziekteverwekker, is een bijzonder krachtige reactie van de immuuncascade via celgemedieerde mechanismen een drijvende kracht achter de dodelijkheid van deze ziekte bij gevoelige personen. Het is momenteel niet duidelijk waarom specifieke populaties een hoger risico lopen op progressie van de ziektetoestand buiten traditionele parameters zoals leeftijd en reeds bestaande comorbide gezondheidstoestanden. Bovendien missen we a priori manieren om te identificeren welke SARS-COv2-geïnfecteerde patiënt uiteindelijk een "hyperactieve" immuunrespons kan ontwikkelen die leidt tot de "cytokinestorm" of "cytokine release syndrome", en de resulterende disfunctie van cellen, weefsels en organen. .(1) Hypothesen op dit gebied zijn onder meer het fenomeen van de virale belasting, afwijkingen in immuun-/inflammatoire regulerende controlepunten (JAK-STAT, JNK enz.) of onderliggende gevalsafhankelijke genetische factoren (HLA enz.) die het immuunsysteem beïnvloeden (2). Zodra de cytokinestorm het bovenstaande klinische eindpunt drijft, zal een getroffen patiënt die overleeft een hoog risico lopen op een secundaire pathogene infectie.

Intraveneuze remdesivir (3) samen met dexamethason (4, 5) zijn standaardbehandelingen geworden. De FDA heeft onlangs autorisatie voor gebruik in noodgevallen (EUA) verleend voor een nieuwe SARS-COV2-neutraliserende monoklonale antilichaamcocktail gericht op het spike-eiwit dat aan de ACE2-receptor op vatbare cellen koppelt (Regeneron) (5). De snelle ontwikkeling van robuuste strategieën voor virale behandeling en de ontwikkeling van vaccins zijn de belangrijkste strategieën om SARS-COV2 op de lange termijn te beheersen. Daartoe zal de FDA begin december een EUA-aanvraag voor het mRNA-vaccin van Pfizer beoordelen, terwijl een soortgelijke beoordeling wordt verwacht voor het mRNA-vaccin van Moderna.

Deze ontwikkelingen beloven echter dat duizenden patiënten dagelijks sterven aan cytokinestorm-gemedieerde eindpunten in de Verenigde Staten en over de hele wereld tijdens de aanhoudende derde golf / golf van COVID-19. Er is brede erkenning van dit cytokinefenomeen, en in dit tijdperk van gerichte interleukinetherapie voor auto-immuunziektetoestanden bestaat er een groot aantal door de FDA goedgekeurde monoklonale antilichamen gericht tegen specifieke interleukinen. Veel instellingen hebben IL-6 aangenomen als doelwit voor het verminderen van de cytokinestorm en gebruiken tocilizumab (Actemra ®, Roche/Genentech) als behandeling (6) Sarilumab (Kevzara ®, Sanofi/Regeneron), een andere monoklonale Ab tegen IL- 6, onderging een snelle beoordeling voor gebruik bij COVID-19(7). Beide therapieën voldeden niet aan de primaire gespecificeerde eindpunten in bredere fase 2-3-onderzoeken.

Deze onderzoeken waren gericht op het Th2/Tfh-cytokine IL-6, aangezien het een rol speelt bij door cytokine gemedieerde ontsteking in de longen (9, 10). Er zijn aanwijzingen dat IL-6 binnen enkele uren kan worden geïnduceerd door bepaalde virale soorten (11). een andere reden geven waarom dit als doelwit is gekozen. Ten slotte kan dit cytokine als doelwit dienen op basis van bestaande protocollen voor de behandeling van het macrofaagactiveringssyndroom (MAS), en op basis van vroeg bewijs van cytokine-expressiepatronen bij patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-COV2 in Wuhan, PRC (2, 12-14). Klassiek worden Th2/Tfh-gerelateerde cytokines echter geassocieerd met antilichaam-gemedieerd immuungeheugen en -respons, en hoewel Th2/Tfh-cytokines een cruciale rol spelen bij acute ontsteking, hebben we geen protocollen gezien die zich richten op differentiërende cytokines die de rijping van Th0 naar Th1 stimuleren, of Th1-specifieke cytokines. Het Th1-cytokineprofiel wordt consistenter aangetoond bij bijna alle vroege virale infecties, en daarom beschouwen we deze cytokines als mogelijke doelwitten voor therapie om de cytokinestorm te voorkomen of te verminderen (Figuur 1) (2, 12). Cytokine-storm is een stroomafwaartse manifestatie van de door virussen geïnduceerde gastheerrespons die ofwel het falen van de initiële gastheerrespons vertegenwoordigt om de virale belasting te verminderen, een ongecontroleerde late cytotoxische T-celactiviteit, of beide. Er is geen bewijs dat gerichte therapie tegen Th1-cytokines de respons van de gastheer schaadt, met sterk klinisch bewijs dat het gebruik bij andere EBV-gemedieerde secundaire HLH-syndromen ondersteunt (15).

De cytokine-omgeving waarin met antigeen geprimede T-cellen differentiëren, bepaalt de subset die zich ontwikkelt. Met name IL-4 is essentieel voor de ontwikkeling van de Th2-respons en IFN-gamma, IL-12 en IL-18 zijn allemaal belangrijk bij de ontwikkeling van Th1-cellen. Th1-cellen produceren IL-2 en IFN-g, die op hun beurt de differentiatie van volledig cytotoxische T-cellen van CD8+-voorlopers bevorderen.

Een recent rapport gepubliceerd in Nature Medicine door Long et al. demonstreerde een veelvoudig hogere expressie van Th-1-cytokines, in het bijzonder TNF-alfa en IL-2, en een significante expressie van de IL-2-receptorsubeenheid alfa bij symptomatische COVID 19-patiënten in Wuhan.(16) Een volgend rapport gepubliceerd in Science Immunology door Lee et al. (17) toonde vergelijkbare resultaten door middel van transcriptionele en immunoprofileringstechnieken, en recentelijk deed een rapport in Nature (18) hetzelfde. Daarom zien wij, van alle immunomodulerende therapieën, het richten op de Th1-respons als een sleutelstrategie. We stellen voor om de IL-2R te targeten met Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) is een monoklonaal antilichaam tegen een subeenheid van IL-2 en is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van acute niertransplantaatafstoting, en wordt off-label gebruikt in veel andere gevallen van afstotingsmitigatie.(2, 12) Dit middel heeft een lange staat van dienst op het gebied van veiligheid en we geloven dat het onder de Th1-cytokinedoelen een veilig doelwit is voor remming van de door SARS-COV2 geïnduceerde cytokinestorm.

Aanvullende nieuwe methodologieën, waaronder behandeling met oraal goedgekeurde, door de FDA goedgekeurde JAK-STAT-remmers (2), sirolimus (19-21) of calcineurineremmers (12), kunnen dienen als een bredere mogelijkheid om onderdrukking van ontsteking te behouden na acute fase cytokine storm-interventie met Basilixamab. Een nieuw interessegebied is complementmitigatie, en remmers (eciluzimab) die zich richten op deze meer teleologisch meer primaire cascade kunnen een rol spelen (12, 22).