Исследовательская схема базиликсимаба для лечения легочного цитокинового шторма у госпитализированных взрослых пациентов с SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

Нынешняя пандемия, вызванная SARS-CoV2, вызывающая болезненное состояние COVID-19, создает огромные проблемы для здравоохранения во всем мире с ограниченными парадигмами лечения, помимо поддерживающих медицинских мер и мер интенсивной терапии.

Поскольку человеческая популяция была совершенно незнакома с этим вирусным патогеном, особенно энергичный ответ иммунного каскада через клеточно-опосредованные механизмы является движущей силой летальности этого заболевания у восприимчивых людей. В настоящее время неясно, почему определенные группы населения подвержены более высокому риску прогрессирования болезненного состояния за пределами традиционных параметров, таких как возраст и ранее существовавшие сопутствующие заболевания. Кроме того, у нас нет априорных способов определить, у какого пациента, инфицированного SARS-COv2, в конечном итоге может развиться «гиперактивный» иммунный ответ, который приводит к «цитокиновому шторму» или «синдрому высвобождения цитокинов» и, как следствие, к дисфункции клеток, тканей и систем органов. .(1) Гипотезы в этой области могут включать феномен вирусной нагрузки, аберрацию в иммунных/воспалительных регуляторных контрольных точках (JAK-STAT, JNK и т. д.) или основные генетические факторы, зависящие от конкретного случая (HLA и т. д.), влияющие на иммунную систему (2). Как только цитокиновый шторм приведет к клинической конечной точке, описанной выше, у выжившего больного пациента возникнет высокий риск вторичной патогенной инфекции.

Внутривенный ремдесивир (3) вместе с дексаметазоном (4, 5) стали стандартом терапии. FDA недавно предоставило разрешение на экстренное использование (EUA) для нового коктейля моноклональных антител, нейтрализующих SARS-COV2, нацеленных на спайковый белок, который стыкуется с рецептором ACE2 на восприимчивых клетках (Regeneron) (5). Быстрая разработка надежных стратегий лечения вируса и разработка вакцины являются ключевыми стратегиями борьбы с SARS-COV2 в долгосрочной перспективе. С этой целью FDA рассмотрит заявку EUA на мРНК-вакцину Pfizer в начале декабря, и аналогичное рассмотрение ожидается для мРНК-вакцины Moderna.

Тем не менее, эти разработки обнадеживают: тысячи пациентов ежедневно умирают от конечных точек, опосредованных цитокиновым штормом, в Соединенных Штатах и ​​во всем мире во время продолжающейся третьей волны/всплеска COVID-19. Существует широкое признание этого феномена цитокинов, и в эту эпоху таргетной интерлейкиновой терапии аутоиммунных болезненных состояний существует множество одобренных FDA моноклональных антител, нацеленных на специфические интерлейкины. Многие учреждения приняли IL-6 в качестве мишени для смягчения цитокинового шторма и используют тоцилизумаб (Actemra®, Roche/Genentech) для лечения (6) Сарилумаб (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), еще одно моноклональное антитело к IL- 6, прошел экспресс-оценку для использования при COVID-19(7). Оба терапевтических средства не соответствовали первичным указанным конечным точкам в более широких исследованиях фазы 2-3.

Эти исследования были нацелены на цитокин Th2/Tfh IL-6, так как он играет роль в опосредованном цитокинами воспалении в легких (9, 10). предоставление еще одной причины, почему это было выбрано в качестве цели. Наконец, этот цитокин может служить мишенью на основе существующих протоколов лечения синдрома активации макрофагов (MAS) и на основе ранних данных о характере экспрессии цитокинов у пациентов, инфицированных SARS-COV2 в Ухане, КНР (2, 12-14). Однако классически цитокины, связанные с Th2/Tfh, связаны с опосредованной антителами иммунной памятью и реакцией, и хотя цитокины Th2/Tfh играют решающую роль в остром воспалении, мы не видели протоколов, нацеленных на дифференцирующиеся цитокины, которые управляют созреванием Th0 в Th1, или Th1-специфические цитокины. Профиль цитокинов Th1 более последовательно демонстрируется почти при всех ранних вирусных инфекциях, и поэтому мы рассматриваем эти цитокины как потенциальные мишени для терапии для предотвращения или смягчения цитокинового шторма (рис. 1) (2, 12). Цитокиновый шторм представляет собой последующее проявление вирусного ответа хозяина, который представляет собой либо неспособность первоначального ответа хозяина на снижение вирусной нагрузки, либо неконтролируемую позднюю цитотоксическую активность Т-клеток, либо и то, и другое. Нет никаких доказательств того, что таргетная терапия против цитокинов Th1 ухудшает реакцию хозяина, при этом есть убедительные клинические данные, подтверждающие использование при других EBV-опосредованных вторичных синдромах HLH (15).

Цитокиновая среда, в которой дифференцируются антиген-примированные Т-клетки, определяет развивающееся подмножество. В частности, IL-4 необходим для развития ответа Th2, а IFN-гамма, IL-12 и IL-18 важны для развития клеток Th1. Клетки Th1 продуцируют IL-2 и IFN-γ, которые, в свою очередь, способствуют дифференцировке полностью цитотоксических Т-клеток из предшественников CD8+.

В недавнем отчете, опубликованном в Nature Medicine Long et al. продемонстрировали многократно более высокую экспрессию цитокинов Th-1, в частности, TNF-альфа и IL-2, а также значительную экспрессию альфа-субъединицы рецептора IL-2 у пациентов с симптомами COVID 19 в Ухане. (16) В последующем отчете, опубликованном в журнале Science Immunology Lee et al. (17) продемонстрировали аналогичные результаты с помощью методов транскрипции и иммунопрофилирования, а совсем недавно в журнале Nature (18) было сделано то же самое. Таким образом, среди всех иммуномодулирующих методов лечения мы считаем, что нацеливание на ответ Th1 является ключевой стратегией. Мы предлагаем нацеливаться на IL-2R с помощью базиликсимаба.

Базиликсимаб (Simulect®) представляет собой моноклональное антитело против субъединицы IL-2 и одобрен FDA для лечения острого отторжения почечного трансплантата и используется не по назначению во многих других случаях смягчения последствий отторжения трансплантата (2, 12) Этот агент имеет долгую историю безопасности, и мы считаем, что среди мишеней цитокинов Th1 он является безопасной мишенью для ингибирования цитокинового шторма, вызванного SARS-COV2.

Дополнительные новые методологии, включая лечение перорально одобренными FDA ингибиторами JAK-STAT (2), сиролимусом (19-21) или ингибиторами кальциневрина (12), могут служить более широкими возможностями для поддержания подавления воспаления после лечения острой фазы цитокинового шторма базиликсамабом. Одной из новых областей интереса является ослабление комплемента, и ингибиторы (экилузимаб), нацеленные на этот более телеологически более первичный каскад, могут сыграть свою роль (12, 22).