Schemat eksploracyjny bazyliksymabu w leczeniu burzy cytokin płucnych u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

Obecna pandemia napędzana przez SARS-CoV2 wywołująca stan chorobowy COVID-19 stwarza ogromne wyzwania w zakresie opieki zdrowotnej na całym świecie z ograniczonymi paradygmatami leczenia poza środkami wspomagającymi i intensywną terapią.

Ponieważ populacja ludzka była całkowicie naiwna w stosunku do tego patogenu wirusowego, szczególnie energiczna odpowiedź kaskady immunologicznej poprzez mechanizmy komórkowe jest siłą napędową śmiertelności tej choroby u podatnych osób. Obecnie nie jest zrozumiałe, dlaczego określone populacje są bardziej narażone na progresję stanu chorobowego poza tradycyjnymi parametrami, takimi jak wiek i współistniejące wcześniej stany zdrowotne. Co więcej, brakuje nam a priori sposobów identyfikacji, który pacjent zakażony SARS-COv2 może ostatecznie rozwinąć „nadpobudliwą” odpowiedź immunologiczną, która prowadzi do „burzy cytokin” lub „zespołu uwalniania cytokin” i wynikającej z tego dysfunkcji komórek, tkanek i narządów .(1) Hipotezy w tej dziedzinie mogą obejmować zjawisko obciążenia wirusem, aberrację w punktach kontrolnych układu odpornościowego/zapalnego (JAK-STAT, JNK itp.) lub leżące u podstaw zależne od przypadku czynniki genetyczne (HLA itp.) wpływające na układ odpornościowy (2). Gdy burza cytokin doprowadzi do powyższego klinicznego punktu końcowego, pacjent dotknięty chorobą, który przeżyje, będzie narażony na wysokie ryzyko wtórnej infekcji patogennej.

Dożylny remdesivir (3) wraz z deksametazonem (4, 5) stały się standardem terapii pielęgnacyjnej. FDA niedawno wydała zezwolenie na użycie w nagłych wypadkach (EUA) nowego koktajlu przeciwciał monoklonalnych neutralizujących SARS-COV2, ukierunkowanego na białko kolczaste, które łączy się z receptorem ACE2 na wrażliwych komórkach (Regeneron) (5). Szybki rozwój solidnych strategii leczenia wirusologicznego i opracowywanie szczepionek to kluczowe strategie długoterminowego zarządzania SARS-COV2. W tym celu FDA dokona przeglądu wniosku EUA dotyczącego szczepionki mRNA firmy Pfizer na początku grudnia, podobnie jak w przypadku szczepionki mRNA firmy Moderna.

Jednak obiecujące jest to, że tysiące pacjentów umiera codziennie z powodu punktów końcowych, w których pośredniczy burza cytokinowa w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie podczas trwającej trzeciej fali COVID-19. Zjawisko cytokin jest szeroko rozpoznawane, aw dobie ukierunkowanej terapii interleukinami w stanach chorób autoimmunologicznych istnieje wiele zatwierdzonych przez FDA przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko określonym interleukinom. Wiele instytucji przyjęło IL-6 jako cel do łagodzenia burzy cytokin i wykorzystuje tocilizumab (Actemra®, Roche/Genentech) jako leczenie (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), inny monoklonalny Ab do IL- 6 przeszedł szybką ocenę pod kątem zastosowania w COVID-19(7). Oba leki nie osiągnęły pierwszorzędowych określonych punktów końcowych w szerszych badaniach fazy 2-3.

Badania te dotyczyły cytokiny Th2/Tfh IL-6, ponieważ odgrywa ona rolę w zapaleniu płuc, w którym pośredniczą cytokiny (9, 10). Istnieją dowody na to, że Il-6 może być indukowana w ciągu kilku godzin przez niektóre gatunki wirusów (11). podając inny powód, dla którego wybrano to jako cel. Wreszcie, ta cytokina może służyć jako cel w oparciu o istniejące protokoły leczenia zespołu aktywacji makrofagów (MAS) oraz w oparciu o wczesne dowody wzorców ekspresji cytokin u pacjentów zakażonych SARS-COV2 w Wuhan w ChRL (2, 12-14). Klasycznie jednak cytokiny związane z Th2/Tfh są związane z pamięcią immunologiczną i odpowiedzią immunologiczną, w których pośredniczą przeciwciała, i chociaż cytokiny Th2/Tfh odgrywają kluczową rolę w ostrym zapaleniu, nie widzieliśmy protokołów ukierunkowanych na różnicujące się cytokiny, które napędzają dojrzewanie Th0 do Th1, lub Cytokiny swoiste dla Th1. Profil cytokin Th1 jest bardziej konsekwentnie wykazywany w prawie wszystkich wczesnych infekcjach wirusowych i dlatego postrzegamy te cytokiny jako potencjalne cele terapii w celu zapobiegania lub łagodzenia burzy cytokin (ryc. 1) (2, 12). Burza cytokinowa jest późniejszą manifestacją odpowiedzi gospodarza indukowanej wirusem, która reprezentuje albo niepowodzenie początkowej odpowiedzi gospodarza w celu złagodzenia miana wirusa, niekontrolowaną późną cytotoksyczną aktywność limfocytów T, albo jedno i drugie. Nie ma dowodów na to, że terapia celowana przeciwko cytokinom Th1 upośledza odpowiedź gospodarza, z mocnymi dowodami klinicznymi przemawiającymi za stosowaniem w innych wtórnych zespołach HLH, w których pośredniczy EBV (15).

Środowisko cytokin, w którym komórki T pobudzone antygenem różnicują się, określa podzbiór, który się rozwija. W szczególności IL-4 jest niezbędna do rozwoju odpowiedzi Th2, a IFN-gamma, IL-12 i IL-18 są ważne w rozwoju komórek Th1. Komórki Th1 wytwarzają IL-2 i IFN-g, które z kolei promują różnicowanie w pełni cytotoksycznych komórek T z prekursorów CD8+.

Niedawny raport opublikowany w Nature Medicine przez Long et al. wykazali wielokrotnie wyższą ekspresję cytokin Th-1, w szczególności TNF alfa i IL-2 oraz znaczącą ekspresję podjednostki alfa receptora IL-2 u pacjentów z objawami COVID 19 w Wuhan.(16) Kolejny raport opublikowany w Science Immunology przez Lee i in. (17) wykazali podobne wyniki za pomocą technik transkrypcji i profilowania immunologicznego, a ostatni raport w Nature (18) zrobił to samo. Dlatego wśród wszystkich terapii immunomodulujących uważamy, że ukierunkowanie na odpowiedź Th1 jest kluczową strategią. Proponujemy celowanie w IL-2R za pomocą bazyliksymabu.

Bazyliksymab (Simulect ®) jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko podjednostce IL-2 i jest zatwierdzony przez FDA do leczenia ostrego odrzucenia przeszczepu nerki i jest stosowany niezgodnie z zaleceniami w wielu innych przypadkach łagodzenia odrzucenia przeszczepu.(2, 12) Środek ten ma długą historię bezpieczeństwa i uważamy, że wśród celów cytokin Th1 jest bezpiecznym celem hamowania burzy cytokinowej indukowanej przez SARS-COV2.

Dodatkowe nowe metodologie, w tym leczenie doustnymi inhibitorami JAK-STAT zatwierdzonymi przez FDA (2), syrolimusem (19-21) lub inhibitorami kalcyneuryny (12), mogą służyć jako szersza możliwość utrzymania tłumienia stanu zapalnego po interwencji burzy cytokinowej ostrej fazy za pomocą bazyliksamabu. Jednym z nowych obszarów zainteresowania jest łagodzenie dopełniacza, a inhibitory (eciluzimab) ukierunkowane na tę bardziej teleologicznie bardziej pierwotną kaskadę mogą odgrywać pewną rolę (12, 22).