Průzkumný režim baziliximabu pro léčbu bouře plicních cytokinů u dospělých hospitalizovaných pacientů s SARS-CoV-2 (FWCSWG-IL-2)

Současná pandemie vyvolaná SARS-CoV2, která vytváří chorobný stav COVID-19, vytváří celosvětově obrovské zdravotní problémy s omezenými paradigmaty léčby mimo podpůrná lékařská opatření a opatření intenzivní péče.

Vzhledem k tomu, že lidská populace byla vůči tomuto virovému patogenu zcela naivní, je hybnou silou letality tohoto onemocnění u citlivých jedinců zvláště intenzivní reakce imunitní kaskády prostřednictvím buněčně zprostředkovaných mechanismů. V současnosti není pochopeno, proč jsou specifické populace vystaveny vyššímu riziku progrese chorobného stavu mimo tradiční parametry, jako je věk a již existující komorbidní zdravotní stavy. Kromě toho postrádáme a priori způsoby, jak identifikovat, u kterého pacienta infikovaného SARS-COv2 se může nakonec vyvinout „hyperaktivní“ imunitní odpověď, která vede k „cytokinové bouři“ nebo „syndromu uvolnění cytokinů“ a výsledné dysfunkci buněk, tkání a orgánových systémů. .(1) Hypotézy v této oblasti mohou zahrnovat fenomén virové zátěže, aberaci v imunitních/zánětlivých regulačních kontrolních bodech (JAK-STAT, JNK atd.) nebo základní genetické faktory závislé na případu (HLA atd.) ovlivňující imunitní systém (2). Jakmile cytokinová bouře pohání výše uvedený klinický cíl, postižený pacient, který přežije, se stane vysoce rizikovým pro sekundární patogenní infekci.

Intravenózní remdesivir (3) spolu s dexamethasonem (4, 5) se staly standardní léčebnou léčbou. FDA nedávno poskytla povolení k nouzovému použití (EUA) pro nový koktejl monoklonálních protilátek neutralizující SARS-COV2 zaměřený na spike protein, který se spojuje s receptorem ACE2 na citlivých buňkách (Regeneron) (5). Rychlý vývoj robustních strategií virové léčby a vývoj vakcín jsou klíčové strategie pro zvládání SARS-COV2 v dlouhodobém horizontu. Za tímto účelem bude FDA počátkem prosince přezkoumávat žádost EUA pro mRNA vakcínu Pfizer, přičemž podobná revize se očekává pro mRNA vakcínu Moderna.

Tento vývoj je však slibný, že během probíhající třetí vlny/návalu COVID-19 denně umírají tisíce pacientů na koncové body zprostředkované cytokinovou bouří ve Spojených státech a po celém světě. Tento fenomén cytokinů je široce uznáván a v této éře cílené interleukinové terapie autoimunitních chorobných stavů existuje velké množství monoklonálních protilátek schválených FDA zaměřených na specifické interleukiny. Mnoho institucí přijalo IL-6 jako cíl pro zmírnění cytokinové bouře a využívá tocilizumab (Actemra®, Roche/Genentech) jako léčbu (6) Sarilumab (Kevzara®, Sanofi/Regeneron), další monoklonální Ab k IL- 6, prošel rychlým posouzením pro použití v COVID-19(7). Obě terapeutika nesplnila primární specifikované cílové parametry v širších studiích fáze 2-3.

Tyto studie se zaměřily na Th2/Tfh cytokin IL-6, protože hraje roli v cytokinem zprostředkovaném zánětu v plicích (9, 10) Existují důkazy, že Il-6 může být indukován během několika hodin některými virovými druhy (11). poskytuje další důvod, proč byl vybrán jako cíl. Konečně, tento cytokin může sloužit jako cíl založený na existujících protokolech pro léčbu syndromu aktivace makrofágů (MAS) a na základě časných důkazů o vzorcích exprese cytokinů u pacientů infikovaných SARS-COV2 ve Wuhanu, PRC (2, 12-14). Klasicky jsou však cytokiny související s Th2/Tfh spojeny s imunitní pamětí a odpovědí zprostředkovanou protilátkami, a přestože cytokiny Th2/Tfh hrají zásadní roli v akutním zánětu, neviděli jsme protokoly, které by se zaměřovaly na diferencující cytokiny, které řídí zrání Th0 až Th1, nebo Th1 specifické cytokiny. Profil Th1 cytokinů je konzistentněji prokázán téměř u všech časných virových infekcí, a proto považujeme tyto cytokiny za potenciální cíle terapie k prevenci nebo zmírnění cytokinové bouře (obrázek 1) (2, 12). Cytokinová bouře je následným projevem reakce hostitele vyvolané virem, která představuje buď selhání počáteční reakce hostitele na zmírnění virové zátěže, nekontrolovanou pozdní cytotoxickou aktivitu T-buněk, nebo obojí. Neexistují žádné důkazy o tom, že by cílená terapie proti cytokinům Th1 narušovala odpověď hostitele, přičemž silné klinické důkazy podporují použití u jiných sekundárních syndromů HLH zprostředkovaných EBV (15).

Cytokinové prostředí, ve kterém se diferencují T buňky aktivované antigenem, určuje podskupinu, která se vyvíjí. Zejména IL-4 je nezbytný pro rozvoj Th2 odpovědi a IFN-gama, IL-12 a IL-18 jsou všechny důležité při vývoji Th1 buněk. Th1 buňky produkují IL-2 a IFN-g, které naopak podporují diferenciaci plně cytotoxických T buněk od CD8+ prekurzorů.

Nedávná zpráva publikovaná v Nature Medicine od Long et al. prokázali mnohonásobně vyšší expresi Th-1 cytokinů, zejména TNF alfa a IL-2, a významnou expresi podjednotky alfa receptoru IL-2 u symptomatických pacientů s COVID 19 ve Wu-chanu.(16) Následná zpráva publikovaná v Science Immunology od Lee et al. (17) prokázali podobné výsledky prostřednictvím transkripčních a imunoprofilačních technik a naposledy zpráva v Nature (18) učinila totéž. Proto mezi všemi imunomodulačními terapiemi považujeme za klíčovou strategii zacílení Th1 odpovědi. Navrhujeme zaměřit IL-2R pomocí Basiliximab.

Basiliximab (Simulect ®) je monoklonální protilátka proti podjednotce IL-2 a je schválena FDA pro léčbu akutní rejekce ledvinového transplantátu a používá se mimo označení v mnoha dalších případech zmírnění rejekce transplantátu.(2, 12) Toto činidlo má dlouhou historii bezpečnosti a věříme, že mezi cíle Th1 cytokinů je bezpečný cíl pro inhibici cytokinové bouře vyvolané SARS-COV2.

Další nové metodiky, včetně léčby perorálně schválenými inhibitory JAK-STAT schválenými FDA (2), sirolimem (19-21) nebo inhibitory kalcineurinu (12), mohou sloužit jako širší příležitost k udržení suprese zánětu po intervenci akutní fáze cytokinové bouře pomocí Basilixamabu. Jednou z nových oblastí zájmu je zmírňování komplementu a roli mohou hrát inhibitory (eciluzimab) zacílené na tuto teleologicky primárnější kaskádu (12, 22).