再発または転移性骨肉腫の青年および若年成人の治療のためのアテゾリズマブおよびカボザンチニブ、TACOS研究

包含基準:

• 署名済みのインフォームド コンセント フォーム
• -インフォームドコンセントフォームに署名した時点での年齢> = 12歳
• -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
• -組織学的に確認された骨肉腫の診断
• 転移性または切除不能な局所進行性疾患
• -患者は、シスプラチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、および/またはイホスファミドのいくつかの組み合わせを含む従来の治療法に再発または難治性になっている必要があります
• RECISTバージョン（v）1.1による測定可能な疾患（注：以前に照射された病変は、放射線照射後にその部位で進行性疾患が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます）

• 探索的バイオマーカー研究のための代表的な腫瘍標本の入手可能性。 -腫瘍サンプルが登録前の6か月以内に取得され、患者が介入療法を受けていない場合、アーカイブサンプルが許可されます

  • パラフィン ブロック (推奨) のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本、または未染色の新たに切断された連続切片を含む少なくとも 15 枚のスライドを、研究登録前に関連する病理学レポートと共に提出する必要があります。 利用可能なスライドが 10 ～ 14 枚しかない場合でも、研究責任者の確認が得られた後、患者は研究に適格である可能性があります。
  • アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、または必要な検査に適さないと判断された場合は、スクリーニング時に実施される生検から腫瘍組織を入手する必要があります。
• 0、1、または 2 の東部共同腫瘍学グループ (ECOG)。16 歳以上の患者には Karnofsky >= 50 を使用し、16 歳未満の患者には Lansky >= 50 を使用します。
• 体表面積 (BSA) >= 1 m^2
• 平均余命 >= 6 か月
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1未満のCTCAE v5への回復、ただし、有害事象（AE[s]）が臨床的に重要ではない、および/または支持療法で安定している場合を除く
• -絶対好中球数（ANC）> = 1.0 x 10 ^ 9 / L（1000 / uL）、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし（研究治療開始前の14日以内に取得）
• リンパ球数 >= 0.5 x 10^9/L (500/uL) (試験治療開始前の 14 日以内に取得)
• -輸血なしの血小板数> = 100 x 10 ^ 9 / L（100,000 / uL）（研究治療開始前の14日以内に取得）

• -ヘモグロビン> = 90 g / L（9 g / dL）（研究治療開始前の14日以内に取得）

  • 患者はこの基準を満たすために輸血されることがあります
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）=年齢の正常上限（ULN）の3倍未満（試験治療開始前の14日以内に取得）
• -アルカリホスファターゼ（ALP）= < 3 x 年齢の上限（ULN）、ただし、次の例外があります：骨転移が記録されている患者：ALP = < 5 x ULN（試験治療開始前の14日以内に取得）
• -血清ビリルビン= <1.5 x ULN、次の例外を除く：既知のギルバート病の患者：血清ビリルビン= <3 x ULN（研究治療開始前の14日以内に取得）
• クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分 (大人 > 18 歳、Cockcroft-Gault 式を使用して計算) または >= 50 mL/分/1.73m^2 (Bedside Schwartz 式を使用して計算された 12 ～ 17 歳の小児患者) (試験治療開始前の 14 日以内に取得)
• 尿タンパク質/クレアチニン比 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)、または 24 時間 (h) 尿タンパク質 = < 1 g (試験治療開始前の 14 日以内に取得)
• -血清アルブミン> = 20 g / L（2.0 g / dL）（研究治療開始前の14日以内に取得）
• -治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン（aPTT）=<1.5 x ULN（研究治療開始前の14日以内に取得）
• -スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性
• -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陰性
• 出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 次の基準のいずれかが満たされない限り、初経後の女性は出産の可能性があると見なされます: 文書化された永久不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術) または文書化された閉経後の状態 (女性の 12 か月の無月経と定義) > 他の生物学的または生理学的原因がない場合の 45 歳。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために、血清卵胞刺激 [FSH] レベルが 40 mIU/mL を超えている必要があります)。 注: 文書には、医療記録、健康診断、または研究施設による病歴インタビューのレビューが含まれる場合があります。

• 出産の可能性のある女性の場合：禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、以下に定義されている避妊方法を使用することに同意します。

  • -女性は禁欲を維持するか、避妊法を使用する必要があります 治療期間中および失敗率が年間1％未満の避妊法 アテゾリズマブまたはカボザンチニブのいずれかによる研究治療の最終投与後5か月
  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。
  • ホルモン避妊法は、バリア法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含む）によって補完する必要があります。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、適切な避妊方法ではありません

• 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することに同意し、以下に定義されているように精子提供を控えることに同意します。

  • 妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は胚の露出を避けるために、治療期間中およびカボザンチニブの最終投与後 5 か月間は禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。 男性は、この同じ時期に精子提供を控えなければなりません。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候温法、または排卵後の方法）および離脱は、薬物曝露を防ぐ適切な方法ではありません

除外基準:

• 錠剤を飲み込めない
• カボザンチニブによる前治療
• -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む免疫チェックポイント遮断療法による前治療 VEGF標的チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と組み合わせて投与された場合。 -以前に抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体の有無にかかわらず受けた患者は除外されません
• -研究治療の初回投与前2週間以内の任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間以内
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の初回投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。 患者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -適格な患者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります
• 軟髄膜疾患の病歴

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み

  • -鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません
  • 症状のある病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります
  • さらなる成長に伴う機能障害または難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切であれば、登録前に局所領域療法を考慮する必要があります。

• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）

  • -留置カテーテル（PleurXなど）を使用している患者は許可されます

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症を伴わずに、研究治療の初回投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない患者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍
• コントロール不良または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または補正血清カルシウム > 正常上限 [ULN]）

• -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。

  • 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
  • インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。

  • 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

    • 発疹は体表面積の 10% を覆う必要があります
    • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみが必要です
    • -ソラレンと紫外線A放射線、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない

• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬物誘発性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

  • -放射線分野の放射線肺炎（線維症）の病歴が許可されている
• 活動性結核
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など） 開始前3か月以内 研究治療、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
• -持続血圧（BP）として定義される制御されていない高血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期（患者> 13歳）またはステージ2高血圧（HTN）として定義されている米国小児科学会（AAP）によって収縮期および拡張期血圧 >= 95 パーセンタイル + 12 mmHg、または >= 140/90 mmHg (いずれか低い方、年齢 13 歳未満の患者) 最適な降圧治療にもかかわらず

• -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内

  • -偶発的、亜区域性肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）と診断された患者 6か月以内に安定していれば許可され、無症候性であり、許可された抗凝固剤の安定した用量で治療されます（除外基準を参照）少なくとも1週間前試験治療の初回投与

• 穿孔または瘻形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害

  • -患者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃出口閉塞
  • -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍
  • 注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療の最初の投与前に確認する必要があります
• 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
• 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）の赤血球の吐血、または喀血、またはその他の重大な出血の病歴（肺出血など） 研究治療の最初の投与前の12週間以内
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状
• 主要な血管に浸潤または包囲している病変
• -診断以外の主要な外科的処置 研究治療の開始前4週間以内、または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測。 -試験治療の初回投与前10日以内の軽度の手術。 患者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません

• -フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり> 500ミリ秒 研究治療の最初の投与前の14日以内

  • 注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断する
• 悪性の病歴