Atezolizumabe e Cabozantinibe para o Tratamento de Adolescentes e Jovens Adultos com Osteossarcoma Recorrente ou Metastático, Estudo TACOS

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade >= 12 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Diagnóstico confirmado histologicamente de osteossarcoma
• Doença localmente avançada metastática ou irressecável
• Os pacientes devem ter recaído ou se tornado refratários à terapia convencional, incluindo alguma combinação de cisplatina, doxorrubicina, metotrexato e/ou ifosfamida
• Doença mensurável de acordo com RECIST versão (v)1.1 (Nota: Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação)

• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa para pesquisa exploratória de biomarcadores. Amostras de arquivo são permitidas se as amostras do tumor foram obtidas dentro de 6 meses antes da inscrição e o paciente não recebeu terapia interveniente

  • Um espécime de tumor fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou pelo menos 15 lâminas contendo seções seriadas não coradas e cortadas recentemente devem ser enviadas juntamente com um relatório de patologia associado antes da inscrição no estudo. Se apenas 10-14 lâminas estiverem disponíveis, o paciente ainda pode ser elegível para o estudo, após a confirmação do investigador principal.
  • Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado para os testes necessários, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade
• Área de superfície corporal (BSA) >= 1 m^2
• Expectativa de vida >= 6 meses
• Recuperação da linha de base ou =< grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que eventos adversos (AE[s]) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de linfócitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) sem transfusão (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x limite superior do normal (LSN) para a idade (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Fosfatase alcalina (ALP) =< 3 x limite superior do normal (LSN) para a idade, com as seguintes exceções: pacientes com metástases ósseas documentadas: ALP =< 5 x LSN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN com a seguinte exceção: pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica =< 3 x LSN (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min (adultos > 18 anos de idade, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) ou >= 50 mL/min/1,73m^2 (pacientes pediátricos de 12 a 17 anos, calculados usando a equação de Bedside Schwartz) (obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas (h) =< 1 g (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Albumina sérica >= 20 g/L (2,0 g/dL) (obtida 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN (obtido 14 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorréia em uma mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: a documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final do tratamento do estudo com atezolizumabe ou cabozantinibe
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • Os métodos anticoncepcionais hormonais devem ser complementados por um método de barreira (incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida)
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose de cabozantinibe para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e abstinência não são métodos adequados para prevenir a exposição à droga

Critério de exclusão:

• Incapacidade de engolir comprimidos
• Tratamento prévio com cabozantinib
• Tratamento prévio com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, se administrados em combinação com um inibidor de tirosina quinase (TKI) direcionado a VEGF. Os pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti-PD-L1, com ou sem anticorpos anti-CTLA-4 não serão excluídos
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os pacientes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo
• Histórico de doença leptomeníngea

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo
  • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação
  • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  • Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos

• Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em pacientes sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > limite superior do normal [LSN])

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir 10% da superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

  • Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica (pacientes > 13 anos de idade) ou hipertensão estágio 2 (HTN) conforme definido pela Academia Americana de Pediatria (AAP) como sistólica e PA diastólica >= percentil 95+12 mmHg, ou >= 140/90 mmHg (o que for menor, pacientes < 13 anos de idade) apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal

• AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Pacientes com diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentar incidental ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (ver critério de exclusão) por pelo menos 1 semana antes primeira dose do tratamento do estudo

• Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula

  • O paciente tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
  • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Hipotireoidismo descompensado/sintomático
• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade
• História de maligno