Atezolizumab e Cabozantinib per il trattamento di adolescenti e giovani adulti con osteosarcoma ricorrente o metastatico, studio TACOS

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Età >= 12 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Diagnosi istologicamente confermata di osteosarcoma
• Malattia localmente avanzata metastatica o non resecabile
• I pazienti devono aver avuto una ricaduta o essere diventati refrattari alla terapia convenzionale, inclusa una combinazione di cisplatino, doxorubicina, metotrexato e/o ifosfamide
• Malattia misurabile secondo RECIST versione (v)1.1 (Nota: le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione)

• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca esplorativa sui biomarcatori. I campioni di archivio sono consentiti se i campioni tumorali sono stati ottenuti entro 6 mesi prima dell'arruolamento e il paziente non ha ricevuto una terapia intermedia

  • Un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferito) o almeno 15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, devono essere presentati insieme a un rapporto patologico associato prima dell'arruolamento nello studio. Se sono disponibili solo 10-14 vetrini, il paziente potrebbe essere ancora idoneo per lo studio, dopo aver ottenuto la conferma del ricercatore principale
  • Se il tessuto tumorale archiviato non è disponibile o è ritenuto non idoneo per i test richiesti, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky >= 50 per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni
• Superficie corporea (BSA) >= 1 m^2
• Aspettativa di vita >= 6 mesi
• Recupero al basale o =< grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi (AE[s]) non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta dei linfociti >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) senza trasfusione (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Emoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x limite superiore della norma (ULN) per età (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 x limite superiore della norma (ULN) per età, con le seguenti eccezioni: pazienti con metastasi ossee documentate: ALP = < 5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x ULN con la seguente eccezione: pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica = < 3 x ULN (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina >= 50 mL/min (adulti > 18 anni di età, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) o >= 50 mL/min/1,73 m^2 (pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, calcolati utilizzando l'equazione Bedside Schwartz) (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore (h) =< 1 g (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 20 g/L (2,0 g/dL) (ottenuta entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (ottenuto entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
• Le donne in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o l'intervista anamnestica da parte del centro di studio

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi come definito di seguito:

  • Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio con atezolizumab o cabozantinib
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera (tra cui preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida)
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco

Criteri di esclusione:

• Incapacità di deglutire le compresse
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Trattamento precedente con terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 se somministrati in combinazione con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) mirato al VEGF. Non saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, con o senza anticorpi anti-CTLA-4
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altra natura sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). I pazienti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio
• Storia della malattia leptomeningea

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  • I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio
  • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni
  • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  • Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in pazienti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > limite superiore della norma [ULN])

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire il 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica (pazienti > 13 anni di età) o ipertensione di stadio 2 (HTN) come definita dall'American Academy of Pediatrics (AAP) come sistolica e PA diastolica >= 95° percentile+12 mmHg, o >= 140/90 mmHg (qualunque sia inferiore, pazienti < 13 anni di età) nonostante un trattamento antipertensivo ottimale

• Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

  • I pazienti con diagnosi di embolia polmonare (PE) incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione) per almeno 1 settimana prima prima dose del trattamento in studio

• Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole

  • Il paziente ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
• Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti devono avere una completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità
• Storia del male