Atetsolitsumabi ja kabotsantinibi toistuvan tai metastaattisen osteosarkooman hoitoon nuorilla ja nuorilla aikuisilla, TACOS-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
• Ikä >= 12 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
• Histologisesti vahvistettu osteosarkooman diagnoosi
• Metastaattinen tai paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida leikata
• Potilaiden on täytynyt olla uusiutunut tai heillä on täytynyt olla resistenttejä tavanomaiselle hoidolle, mukaan lukien sisplatiinin, doksorubisiinin, metotreksaatin ja/tai ifosfamidin yhdistelmä.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version (v)1.1 mukaan (Huomautus: Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen)

• Edustavan kasvainnäytteen saatavuus tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten. Arkistointinäytteet ovat sallittuja, jos kasvainnäytteet on otettu 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista eikä potilas ole saanut välihoitoa

  • Formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai vähintään 15 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti tulee toimittaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Jos käytettävissä on vain 10–14 objektilasia, potilas voi silti olla kelvollinen tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
  • Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla tai se todetaan sopimattomaksi vaadittuun tutkimukseen, kasvainkudos on otettava seulonnassa tehdystä biopsiasta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 tai 2. Käytä Karnofskya >= 50 potilaille, jotka ovat yli 16-vuotiaita, ja Lanskya >= 50 potilaille, joiden ikä on < 16-vuotias.
• Kehon pinta-ala (BSA) >= 1 m^2
• Elinajanodote >= 6 kuukautta
• Toipuminen lähtötasolle tai =< asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (1000/uL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Lymfosyyttien määrä >= 0,5 x 10^9/l (500/ul) (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutalemäärä >= 100 x 10^9/l (100 000/ul) ilman verensiirtoa (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Hemoglobiini >= 90 g/l (9 g/dl) (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 3 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 3 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan seuraavin poikkeuksin: potilaat, joilla on dokumentoituja luumetastaaseja: ALP = < 5 x ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x ULN, lukuun ottamatta seuraavaa poikkeusta: potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini = < 3 x ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (aikuiset > 18-vuotiaat, laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla) tai >= 50 ml/min/1,73 m^2 (12–17-vuotiaat lapsipotilaat, laskettuna Bedside Schwartz -yhtälöstä) (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin (h) virtsan proteiini = < 1 g (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Seerumin albumiini >= 20 g/l (2,0 g/dl) (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiini (aPTT) = < 1,5 x ULN (saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi naisella > 45 vuoden ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva [FSH]-taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi). Huomautus: dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostuminen pysymään pidättyväisyydestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

  • Naisten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan joko atetsolitsumabi- tai kabotsantinibi-tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet
  • Hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estemenetelmällä (mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä)
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen kabosantinibiannoksen jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus ei ole riittäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseen

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä tabletteja
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Aiempi hoito immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet, jos niitä on annettu yhdessä VEGF-kohdistetun tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI) kanssa. Potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1:tä, anti-PD-L1:tä, anti-CTLA-4-vasta-aineiden kanssa tai ilman niitä ei suljeta pois
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanottaminen (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Potilaiden haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien potilaiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana
• Leptomeningeaalisen sairauden historia

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

  • Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan
  • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista
  • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen osallistumista

• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

  • Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betriksabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetastaasseja ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain
• Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > normaalin yläraja [ULN])

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

  • Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen (potilaat > 13-vuotiaat) tai vaiheen 2 hypertensio (HTN), jonka American Academy of Pediatrics (AAP) on määritellyt systoliseksi ja diastolinen verenpaine >= 95. prosenttipiste +12 mmHg tai >= 140/90 mmHg (sen mukaan kumpi on pienempi, alle 13-vuotiaat potilaat) optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta

• Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Potilaat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat vakaat, oireettomia, ja heitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäinen annos tutkimushoitoa

• Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelin muodostumisen riski

  • Potilaalla on merkkejä maha-suolikanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos
  • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
• Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden haavan on parantunut täydellisesti suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi
• Pahanlaatuisuuden historia