Atezolizumab og Cabozantinib til behandling af unge og unge voksne med tilbagevendende eller metastatisk osteosarkom, TACOS-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Alder >= 12 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
• Histologisk bekræftet diagnose af osteosarkom
• Metastatisk eller uoperabel lokalt fremskreden sygdom
• Patienterne skal have fået tilbagefald eller være blevet refraktære over for konventionel behandling, herunder en kombination af cisplatin, doxorubicin, methotrexat og/eller ifosfamid
• Målbar sygdom pr. RECIST version (v)1.1 (Bemærk: Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen)

• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ biomarkørforskning. Arkivprøver er tilladt, hvis tumorprøverne er opnået inden for 6 måneder før indskrivning, og patienten ikke har modtaget mellemliggende behandling

  • En formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukket) eller mindst 15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne, serielle snit skal indsendes sammen med en tilhørende patologirapport forud for studietilmelding. Hvis der kun er 10-14 objektglas tilgængelige, kan patienten stadig være berettiget til undersøgelsen, efter at principal investigator bekræftelse er opnået
  • Hvis arkivtumorvæv er utilgængeligt eller vurderes at være uegnet til påkrævet testning, skal tumorvæv opnås fra en biopsi udført ved screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2. Brug Karnofsky >= 50 til patienter > 16 år og Lansky >= 50 til patienter =< 16 år
• Kropsoverfladeareal (BSA) >= 1 m^2
• Forventet levetid >= 6 måneder
• Genopretning til baseline eller =< grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Lymfocyttal >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) uden transfusion (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

• Hæmoglobin >= 90 g/l (9 g/dL) (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)

  • Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) for alder (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN) for alder, med følgende undtagelser: patienter med dokumenterede knoglemetastaser: ALP =< 5 x ULN (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN med følgende undtagelse: patienter med kendt Gilbert-sygdom: serumbilirubin =< 3 x ULN (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (voksne > 18 år, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) eller >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pædiatriske patienter i alderen 12 - 17, beregnet ved hjælp af ligningen fra Bedside Schwartz) (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Serumalbumin >= 20 g/l (2,0 g/dL) (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastin (aPTT) =< 1,5 x ULN (opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
• Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening
• Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
• Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screeningen. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde) > 45 år i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serumfollikelstimulerende [FSH] niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen). Bemærk: dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen med enten atezolizumab eller cabozantinib
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Hormonelle præventionsmetoder skal suppleres med en barrieremetode (inklusive mandligt kondom, kvindeligt kondom eller mellemgulv med sæddræbende gel)
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at sluge tabletter
• Forudgående behandling med cabozantinib
• Forudgående behandling med immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, hvis de gives i kombination med en VEGF-målrettet tyrosinkinasehæmmer (TKI). Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1, med eller uden anti-CTLA-4 antistoffer, vil ikke blive udelukket
• Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive kinasehæmmer til undersøgelse) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Patienter skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Berettigede patienter skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Historie om leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart
  • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling
  • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før indskrivning

• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

  • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos patienter uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > øvre normalgrænse [ULN])

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillain syndrom, Sjogren syndrom, Guillain syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk (patienter > 13 år) eller stadium 2 hypertension (HTN) som defineret af American Academy of Pediatrics (AAP) som systolisk og diastolisk BP >= 95. percentil+12 mmHg eller >= 140/90 mmHg (alt efter hvad der er lavere, patienter < 13 år) trods optimal antihypertensiv behandling

• Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Patienter med diagnosen tilfældig, subsegmental lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriteriet) i mindst 1 uge før første dosis af studiebehandling

• Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse

  • Patienten har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
  • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Ondartet historie