Atezolizumab a Cabozantinib pro léčbu dospívajících a mladých dospělých s recidivujícím nebo metastatickým osteosarkomem, studie TACOS

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk >= 12 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky potvrzená diagnóza osteosarkomu
• Metastatické nebo neresekovatelné lokálně pokročilé onemocnění
• Pacienti musí relabovat nebo se stát refrakterními na konvenční léčbu včetně některé kombinace cisplatiny, doxorubicinu, methotrexátu a/nebo ifosfamidu
• Měřitelné onemocnění podle RECIST verze (v)1.1 (Poznámka: Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě po ozáření jednoznačně dokumentováno)

• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů. Archivní vzorky jsou povoleny, pokud byly vzorky nádoru získány během 6 měsíců před zařazením a pacient nedostal intervenující léčbu

  • Před zařazením do studie by měl být předložen vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (přednostně) nebo alespoň 15 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu se související patologickou zprávou. Pokud je k dispozici pouze 10–14 sklíček, může být pacient stále způsobilý pro studii poté, co bylo získáno potvrzení hlavního zkoušejícího
  • Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky >= 50 pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let věku
• Plocha povrchu těla (BSA) >= 1 m^2
• Předpokládaná délka života >= 6 měsíců
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE[s]) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (1000/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (získáno do 14 dnů před zahájením léčby ve studii)
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l (500/ul) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (100 000/ul) bez transfuze (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)

• Hemoglobin >= 90 g/l (9 g/dl) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x horní hranice normy (ULN) pro věk (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normy (ULN) pro věk, s následujícími výjimkami: pacienti s prokázanými kostními metastázami: ALP =< 5 x ULN (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ULN s následující výjimkou: pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin = < 3 x ULN (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min (dospělí > 18 let, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo >= 50 ml/min/1,73 m^2 (dětští pacienti ve věku 12–17 let, vypočteno pomocí Bedside Schwartzovy rovnice) (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) nebo 24hodinový (h) protein v moči =< 1 g (získaný během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Sérový albumin >= 20 g/l (2,0 g/dl) (získáno během 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastin (aPTT) = < 1,5 x ULN (získáno do 14 dnů před zahájením studijní léčby)
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy > 45 let při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího [FSH] > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby buď atezolizumabem nebo cabozantinibem
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny o bariérovou metodu (včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo diafragmy se spermicidním gelem)
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce cabozantinibu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice drogám

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost polykat tablety
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Předchozí léčba terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 terapeutických protilátek, pokud jsou podávány v kombinaci s VEGF-cíleným inhibitorem tyrozinkinázy (TKI). Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti-PD-L1, s nebo bez anti-CTLA-4 protilátek, nebudou vyloučeni
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Pacienti musí před první dávkou studijní léčby podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku. Vhodní pacienti musí být v době první dávky studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
  • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření
  • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, je-li to vhodné, před zařazením

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u pacientů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > horní hranice normy [ULN])

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický (pacienti ve věku > 13 let) nebo hypertenze stadia 2 (HTN), jak je definována Americkou akademií pediatrů (AAP) jako systolický a diastolický TK >= 95. percentil+12 mmHg nebo >= 140/90 mmHg (podle toho, která hodnota je nižší, pacienti ve věku < 13 let) navzdory optimální antihypertenzní léčbě

• Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby

  • Pacienti s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie (PE) nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium) po dobu alespoň 1 týdne před první dávka studijní léčby

• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle

  • Pacient má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
  • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
• Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti musí před první dávkou studijní léčby podstoupit úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní

• Opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti
• Historie maligního onemocnění