Atezolizumab 和 Cabozantinib 用于治疗患有复发性或转移性骨肉瘤的青少年和年轻人，TACOS 研究

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 签署知情同意书时年龄 >= 12 岁
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
• 骨肉瘤的组织学确诊
• 转移性或不可切除的局部晚期疾病
• 患者必须已经复发或难以接受常规治疗，包括顺铂、多柔比星、甲氨蝶呤和/或异环磷酰胺的某种组合
• 符合 RECIST 版本 (v)1.1 的可测量疾病（注意：只有在放疗后在该部位明确记录到进展性疾病时，先前受照射的病灶才可被视为可测量疾病）

• 用于探索性生物标志物研究的代表性肿瘤标本的可用性。 如果肿瘤样本是在入组前 6 个月内获得的并且患者未接受干预治疗，则允许存档样本

  • 石蜡块中的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或至少 15 张包含未染色、新鲜切割的连续切片的载玻片应在研究登记前连同相关的病理学报告一起提交。 如果只有 10-14 张幻灯片可用，则在获得主要研究者确认后，患者可能仍然符合研究条件
  • 如果存档肿瘤组织不可用或被确定为不适合所需的测试，则必须从筛选时进行的活组织检查中获取肿瘤组织
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 为 0、1 或 2。使用 Karnofsky >= 50 用于患者 > 16 岁，Lansky >= 50 用于患者 =< 16 岁
• 体表面积 (BSA) >= 1 m^2
• 预期寿命 >= 6 个月
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复至基线或 =< 1 级 CTCAE v5，除非不良事件 (AE[s]) 在临床上不显着和/或在支持疗法下稳定
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.0 x 10^9/L (1000/uL)，无需粒细胞集落刺激因子支持（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 淋巴细胞计数 >= 0.5 x 10^9/L (500/uL)（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 未经输血的血小板计数 >= 100 x 10^9/L (100,000/uL)（在研究治疗开始前 14 天内获得）

• 血红蛋白 >= 90 g/L (9 g/dL)（在研究治疗开始前 14 天内获得）

  • 患者可能会输血以满足此标准
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x 年龄正常上限 (ULN)（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 碱性磷酸酶 (ALP) =< 3 x 年龄正常值上限 (ULN)，以下情况除外： 有骨转移记录的患者：ALP =< 5 x ULN（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 血清胆红素 =< 1.5 x ULN，以下情况除外：患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素 =< 3 x ULN（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min（成人 > 18 岁，使用 Cockcroft-Gault 公式计算）或 >= 50 mL/min/1.73m^2 （12 - 17 岁的儿科患者，使用 Bedside Schwartz 方程式计算）（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113.2 mg/mmol)，或 24 小时 (h) 尿蛋白 =< 1 g（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 血清白蛋白 >= 20 g/L (2.0 g/dL)（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶 (aPTT) =< 1.5 x ULN（在研究治疗开始前 14 天内获得）
• 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性
• 有生育能力的女性在筛查时不得怀孕。 如果女性月经后被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：记录的永久性绝育术（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月）在没有其他生物学或生理学原因的情况下 > 45 岁。 此外，< 55 岁的女性的血清卵泡刺激 [FSH] 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认绝经）。 注意：文件可能包括研究地点对病历、体检或病史访谈的审查

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用如下定义的避孕方法：

  • 女性必须保持戒酒或使用避孕方法，并且在治疗期间和使用阿替利珠单抗或卡博替尼的研究治疗最后一剂后的 5 个月内每年失败率 < 1%
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
  • 激素避孕方法必须辅之以屏障方法（包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精凝胶的隔膜）
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：

  • 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一次卡博替尼给药后 5 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 男性必须避免在同一时期捐献精子
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断不足以预防药物暴露

排除标准：

• 无法吞服药片
• 既往使用卡博替尼治疗
• 如果与靶向 VEGF 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合使用，则之前使用免疫检查点阻断疗法进行治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体。 既往接受抗 PD-1、抗 PD-L1、有或没有抗 CTLA-4 抗体的患者将不被排除在外
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
• 在研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗或 4 周内接受任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在接受首次研究治疗之前，患者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 符合条件的患者必须在接受首次研究治疗时无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗
• 软脑膜病史

• 不受控制的肿瘤相关疼痛

  • 需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗
  • 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来
  • 无症状的转移性病灶可能会导致功能障碍或顽固性疼痛并进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗

• 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

  • 允许留置导管（例如 PleurX）的患者

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的患者，这些患者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > 正常上限 [ULN]）

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖体表面积的 10%
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据

  • 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 活动性肺结核
• 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压（患者 > 13 岁）或美国儿科学会 (AAP) 定义为收缩压和 2 期高血压 (HTN)尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但舒张压 >= 95th percentile+12 mmHg，或 >= 140/90 mmHg（以较低者为准，患者 < 13 岁）

• 研究治疗药物首次给药前 6 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）

  • 6 个月内诊断为偶发性、亚段肺栓塞 (PE) 或深静脉血栓形成 (DVT) 的患者如果稳定、无症状，并且在治疗前接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准）至少 1 周，则允许入组第一剂研究治疗药物

• 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病

  • 患者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻
  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿
  • 注意：在研究治疗药物首次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合
• 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
• 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
• 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
• 病变侵犯或包裹任何主要血管
• 在研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在接受首次研究治疗之前，患者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件

• 研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)

  • 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值确定资格
• 恶性病史