Атезолизумаб и кабозантиниб для лечения подростков и молодых людей с рецидивирующей или метастатической остеосаркомой, исследование TACOS

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст >= 12 лет на момент подписания формы информированного согласия
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Гистологически подтвержденный диагноз остеосаркомы
• Метастатическое или неоперабельное местнораспространенное заболевание
• Пациенты должны иметь рецидив или стать невосприимчивыми к обычной терапии, включая некоторую комбинацию цисплатина, доксорубицина, метотрексата и/или ифосфамида.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с версией RECIST (v) 1.1 (Примечание: ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если после облучения в этом месте было однозначно задокументировано прогрессирование заболевания)

• Наличие репрезентативного образца опухоли для поискового исследования биомаркеров. Архивные образцы разрешены, если образцы опухоли были получены в течение 6 месяцев до регистрации и пациент не получал промежуточную терапию.

  • Фиксированный формалином образец опухоли, залитый парафином (FFPE) в парафиновом блоке (предпочтительно) или не менее 15 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть представлены вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование. Если доступно только 10-14 слайдов, пациент может по-прежнему иметь право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
  • Если архивная опухолевая ткань недоступна или определена как непригодная для необходимого тестирования, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0, 1 или 2. Используйте Karnofsky >= 50 для пациентов > 16 лет и Lansky >= 50 для пациентов = < 16 лет.
• Площадь поверхности тела (ППТ) >= 1 м^2
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 6 месяцев
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,0 x 10^9/л (1000/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л (500/мкл) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (100 000/мкл) без переливания крови (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

• Гемоглобин >= 90 г/л (9 г/дл) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)

  • Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 х верхняя граница нормы (ВГН) для возраста, за следующими исключениями: пациенты с подтвержденными метастазами в кости: ЩФ = < 5 х ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 х ВГН, за следующим исключением: пациенты с известной болезнью Жильбера: билирубин сыворотки = < 3 х ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин (взрослые > 18 лет, рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) или >= 50 мл/мин/1,73 м^2 (пациенты-педиатры в возрасте 12–17 лет, рассчитано с использованием уравнения Шварца у постели больного) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 мг/мг (= < 113,2 мг/ммоль) или содержание белка в моче за 24 часа (ч) = < 1 г (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Сывороточный альбумин >= 20 г/л (2,0 г/дл) (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения)
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированный частичный тромбопластин (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (получено в течение 14 дней до начала исследуемого лечения).
• Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
• Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
• Женщины детородного возраста не должны быть беременны во время скрининга. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, если не соблюдается один из следующих критериев: документально подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины). > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего [ФСГ] в сыворотке > 40 мМЕ/мл). Примечание: документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни в зависимости от исследовательского центра.

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, как определено ниже:

  • Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения либо атезолизумабом, либо кабозантинибом.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Гормональные методы контрацепции должны быть дополнены барьерным методом (включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем)
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстинентный синдром не являются адекватными методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы кабозантиниба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.

Критерий исключения:

• Невозможность проглотить таблетки
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Предшествующее лечение препаратами для блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, против PD-1 и против PD-L1, если они назначаются в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (TKI), нацеленным на VEGF. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1, с антителами к CTLA-4 или без них, не будут исключены.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). У пациентов должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие пациенты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого препарата.
• История лептоменингиальной болезни

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.
  • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Больные должны излечиться от последствий радиации
  • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  • Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабан, эдоксабан или апиксабан у пациентов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагулянтной терапии или опухоль
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > верхней границы нормы [ВГН])

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Неконтролируемая гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое (пациенты старше 13 лет) или гипертензия 2 стадии (АГ) по определению Американской академии педиатрии (ААП) как систолическое и диастолическое АД >= 95-й процентиль + 12 мм рт.ст. или >= 140/90 мм рт.ст. (в зависимости от того, что ниже, у пациентов младше 13 лет), несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию

• Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

  • Пациенты с диагнозом случайной, субсегментарной легочной эмболии (ТЭЛА) или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения) в течение как минимум 1 недели до первая доза исследуемого препарата

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей

  • У пациента есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выхода из желудка
  • Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
• Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
• Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
• Поражения, вторгающиеся или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды
• Серьезная хирургическая процедура, кроме диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. У пациентов должно быть полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не подходят.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости
• История злокачественного