재발성 또는 전이성 골육종을 앓고 있는 청소년 및 청년 치료를 위한 아테졸리주맙 및 카보잔티닙, TACOS 연구

포함 기준:

• 서명된 동의서 양식
• 정보에 입각한 동의서 서명 시 연령 >= 12세
• 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
• 조직학적으로 확인된 골육종 진단
• 전이성 또는 절제 불가능한 국소 진행성 질환
• 환자는 시스플라틴, 독소루비신, 메토트렉세이트 및/또는 이포스파마이드의 일부 조합을 포함한 기존 요법에 대해 재발했거나 불응성이 되어야 합니다.
• RECIST 버전(v)1.1에 따른 측정 가능한 질병(참고: 이전에 방사선 조사된 병변은 방사선 조사 이후 해당 부위에서 진행성 질병이 명백하게 기록된 경우에만 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있음)

• 탐색적 바이오마커 연구를 위한 대표적인 종양 표본의 가용성. 등록 전 6개월 이내에 종양 샘플을 얻었고 환자가 중재 요법을 받지 않은 경우 보관 샘플이 허용됩니다.

  • 파라핀 블록(선호)의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 표본 또는 염색되지 않고 새로 절단된 연속 절편을 포함하는 최소 15개의 슬라이드를 연구 등록 전에 관련 병리 보고서와 함께 제출해야 합니다. 10-14개의 슬라이드만 사용할 수 있는 경우, 주임 시험자의 확인을 얻은 후 환자는 여전히 연구에 참여할 자격이 있을 수 있습니다.
  • 보관 종양 조직을 사용할 수 없거나 필요한 검사에 부적합한 것으로 판단되는 경우, 종양 조직은 스크리닝 시 수행되는 생검에서 얻어야 합니다.
• 0, 1 또는 2의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG). > 16세 환자의 경우 Karnofsky >= 50을 사용하고 환자 =< 16세의 경우 Lansky >= 50을 사용합니다.
• 체표면적(BSA) >= 1m^2
• 기대 수명 >= 6개월
• 부작용(AE[s])이 임상적으로 중요하지 않고/하거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 =< 1 등급 CTCAE v5로의 회복
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.0 x 10^9/L(1000/uL), 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 림프구 수 >= 0.5 x 10^9/L(500/uL)(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 수혈 없이 혈소판 수 >= 100 x 10^9/L(100,000/uL)(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)

• 헤모글로빈 >= 90g/L(9g/dL)(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)

  • 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) = < 3 x 정상 상한치(ULN) 연령(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 알칼리 포스파타제(ALP) = < 3 x 연령별 정상 상한치(ULN), 다음은 예외: 뼈 전이가 기록된 환자: ALP = < 5 x ULN(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 혈청 빌리루빈 = < 1.5 x ULN, 다음 예외: 알려진 길버트병 환자: 혈청 빌리루빈 = < 3 x ULN(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분(성인 > 18세, Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산) 또는 >= 50mL/분/1.73m^2 (12~17세의 소아과 환자, Bedside Schwartz 방정식을 사용하여 계산)(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1 mg/mg(=< 113.2 mg/mmol), 또는 24시간(h) 소변 단백질 =< 1 g(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 혈청 알부민 >= 20g/L(2.0g/dL)(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴(aPTT) =< 1.5 x ULN(연구 치료 시작 전 14일 이내에 획득)
• 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 검사 음성
• 스크리닝 시 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 음성
• 가임 여성은 스크리닝 시 임신하지 않아야 합니다. 다음 기준 중 하나가 충족되지 않는 한 여성이 초경 후인 경우 임신 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 문서화된 영구 불임(자궁 절제술, 양측 난관 절제술 또는 양측 난소 절제술) 또는 문서화된 폐경 후 상태(여성의 12개월 무월경으로 정의됨) 다른 생물학적 또는 생리학적 원인이 없는 45세 이상. 또한, 55세 미만의 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극[FSH] 수치 > 40 mIU/mL를 가져야 합니다. 참고: 문서에는 의료 기록 검토, 의료 검사 또는 연구 기관별 병력 인터뷰가 포함될 수 있습니다.

• 가임 여성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 아래에 정의된 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다.

  • 여성은 치료 기간 동안 및 아테졸리주맙 또는 카보잔티닙을 사용한 연구 치료의 최종 투여 후 5개월 동안 실패율이 연간 1% 미만인 피임법을 금욕하거나 사용해야 합니다.
  • 실패율이 연간 1% 미만인 피임법의 예로는 양측 난관 결찰술, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치, 구리 자궁 내 장치 등이 있습니다.
  • 호르몬 피임법은 장벽 피임법(남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 겔이 포함된 격막 포함)으로 보완해야 합니다.
  • 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 적절한 피임 방법이 아닙니다.

• 남성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 대로 정자 기증을 자제한다는 동의:

  • 가임 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 경우, 남성은 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 및 카보잔티닙 최종 투여 후 5개월 동안 금욕을 하거나 콘돔을 사용해야 합니다. 남성은 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다.
  • 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 약물 노출을 예방하는 적절한 방법이 아닙니다.

제외 기준:

• 정제를 삼킬 수 없음
• 카보잔티닙으로 사전 치료
• VEGF 표적 티로신 키나제 억제제(TKI)와 병용하는 경우 항CTLA-4, 항PD-1 및 항PD-L1 치료 항체를 포함한 면역 관문 차단 요법으로 사전 치료. 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1을 받았거나 항 CTLA-4 항체가 있거나 없는 환자는 제외되지 않습니다.
• 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 모든 유형의 소분자 키나아제 억제제(연구용 키나아제 억제제 포함)의 수령
• 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내에 모든 유형의 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 요법(연구 포함)을 받은 경우
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 방사선 요법 후 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 4주 동안 또는 주요 치료 후 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 4주 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환 수술(예: 뇌 전이의 제거 또는 생검). 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 적격 환자는 연구 치료의 첫 번째 투여 시점에 신경학적으로 무증상이고 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
• 연수막 질환의 병력

• 조절되지 않는 종양 관련 통증

  • 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다.
  • 완화적 방사선 요법을 받을 수 있는 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다.
  • 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 위해 고려되어야 합니다.

• 조절되지 않는 흉수, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상)

  • 유치 카테터(예: PleurX)가 있는 환자는 허용됩니다.

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  • 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용
  • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 환자에서 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고 요법 항응고 요법 또는 종양
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > 정상 상한[ULN])

• 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증, 다음 예외:

  • 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
  • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.

  • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

    • 발진은 신체 표면적의 10%를 덮어야 합니다.
    • 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
    • 지난 12개월 이내에 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않음

• 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거

  • 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.
• 활동성 결핵
• 연구 치료 시작 전 3개월 이내의 중대한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 2등급 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
• 지속 혈압(BP) > 140mmHg 수축기 또는 > 90mmHg 확장기(환자 > 13세) 또는 American Academy of Pediatrics(AAP)에서 정의한 2기 고혈압(HTN)으로 정의된 조절되지 않는 고혈압 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 확장기 혈압 >= 95백분위수+12mmHg 또는 >= 140/90mmHg(둘 중 낮은 쪽, 환자 < 13세)

• 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)

  • 6개월 이내에 우발적, 세분절 폐색전증(PE) 또는 심부 정맥 혈전증(DVT) 진단을 받은 환자는 안정적이고 무증상이며 허용된 항응고제(제외 기준 참조)의 안정적인 용량으로 최소 1주 동안 치료받은 경우 허용됩니다. 연구 치료제의 첫 번째 용량

• 천공 또는 누공 형성 위험이 높은 질환을 포함한 위장관(GI) 장애

  • 환자가 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색의 증거가 있는 경우, 또는 위출구 폐쇄
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양
  • 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
• 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C)
• 비보상/증상성 갑상선기능저하증
• 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈, 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력
• 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후
• 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변
• 연구 치료 시작 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 주요 수술 또는 연구 기간 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우. 연구 치료제의 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 환자는 연구 치료제의 첫 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 환자는 자격이 없습니다.

• Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms

  • 참고: 단일 ECG에서 절대값 > 500ms의 QTcF가 표시되면 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해
• 악성의 역사