Atezolizumab und Cabozantinib zur Behandlung von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit rezidivierendem oder metastasiertem Osteosarkom, TACOS-Studie

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Alter >= 12 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Histologisch bestätigte Diagnose eines Osteosarkoms
• Metastasierte oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankung
• Die Patienten müssen einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber einer konventionellen Therapie, einschließlich einer Kombination aus Cisplatin, Doxorubicin, Methotrexat und/oder Ifosfamid, refraktär geworden sein
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST-Version (v)1.1 (Anmerkung: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung betrachtet werden, wenn seit der Bestrahlung eindeutig eine fortschreitende Erkrankung an dieser Stelle dokumentiert wurde)

• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die explorative Biomarkerforschung. Archivproben sind zulässig, wenn die Tumorproben innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme entnommen wurden und der Patient keine intervenierende Therapie erhalten hat

  • Eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder mindestens 15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten sollten zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht vor der Studieneinschreibung eingereicht werden. Wenn nur 10–14 Objektträger verfügbar sind, kann der Patient dennoch für die Studie in Frage kommen, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfarztes eingeholt wurde
  • Wenn archiviertes Tumorgewebe nicht verfügbar ist oder sich für die erforderlichen Tests als ungeeignet herausstellt, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2. Verwenden Sie Karnofsky >= 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre
• Körperoberfläche (BSA) >= 1 m^2
• Lebenserwartung >= 6 Monate
• Erholung auf den Ausgangswert oder =< Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, unerwünschte Ereignisse (AE[s]) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/µL) ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (500/µL) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (100.000/µL) ohne Transfusion (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Hämoglobin >= 90 g/l (9 g/dl) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  • Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x obere Normgrenze (ULN) für das Alter, mit folgenden Ausnahmen: Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen: ALP = < 5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin = < 3 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (Erwachsene > 18 Jahre, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) oder >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pädiatrische Patienten im Alter von 12–17 Jahren, berechnet unter Verwendung der Bedside-Schwartz-Gleichung) (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol) oder 24-Stunden (h)-Urin-Protein = < 1 g (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Serumalbumin >= 20 g/l (2,0 g/dl) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten)
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT) = < 1,5 x ULN (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Negativer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Frauen im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhö bei einer Frau). > 45 Jahre alt, wenn keine anderen biologischen oder physiologischen Ursachen vorliegen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen Serumfollikel-stimulierenden [FSH]-Spiegel > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienort umfassen

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden wie unten definiert:

  • Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung mit entweder Atezolizumab oder Cabozantinib anwenden
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Hormonelle Verhütungsmethoden müssen durch eine Barrieremethode ergänzt werden (einschließlich Kondom für Männer, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit spermizidem Gel).
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine angemessenen Methoden, um eine Arzneimittelexposition zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, wenn sie in Kombination mit einem auf VEGF gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) verabreicht werden. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 mit oder ohne Anti-CTLA-4-Antikörper erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen
• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Patienten müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben
  • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  • Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > Obergrenze des Normalwertes [ULN])

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Hautausschlag muss 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch (Patienten > 13 Jahre) oder Hypertonie im Stadium 2 (HTN) gemäß der Definition der American Academy of Pediatrics (AAP) als systolisch und diastolischer Blutdruck >= 95. Perzentil +12 mmHg oder >= 140/90 mmHg (je nachdem, welcher Wert niedriger ist, Patienten < 13 Jahre) trotz optimaler antihypertensiver Behandlung

• Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Patienten mit der Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen Lungenembolie (LE) oder tiefen Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche zuvor mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium) behandelt wurden erste Dosis des Studienmedikaments

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind

  • Der Patient hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Magenausgangsobstruktion
  • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Geschichte der Bösartigkeit