Atezolizumab i kabozantynib w leczeniu młodzieży i młodych dorosłych z nawracającym lub przerzutowym kostniakomięsakiem, badanie TACOS

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek >= 12 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie kostniakomięsaka
• Choroba miejscowo zaawansowana z przerzutami lub nieoperacyjna
• Pacjenci muszą mieć nawrót choroby lub stać się oporni na konwencjonalne leczenie, w tym połączenie cisplatyny, doksorubicyny, metotreksatu i/lub ifosfamidu
• Mierzalna choroba według RECIST wersja (v) 1.1 (Uwaga: wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania)

• Dostępność reprezentatywnej próbki guza do eksploracyjnych badań biomarkerów. Próbki archiwalne są dozwolone, jeśli próbki guza zostały pobrane w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, a pacjent nie otrzymał terapii interwencyjnej

  • Przed włączeniem do badania należy przesłać utrwaloną w formalinie próbkę guza zatopioną w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub co najmniej 15 szkiełek zawierających niewybarwione, świeżo pocięte seryjne skrawki wraz z odpowiednim raportem patologicznym. Jeśli dostępnych jest tylko 10-14 szkiełek, pacjent może nadal kwalifikować się do badania, po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza
  • Jeśli archiwalna tkanka guza jest niedostępna lub zostanie uznana za nieodpowiednią do wymaganych badań, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Użyj Karnofsky'ego >= 50 dla pacjentów > 16 lat i Lansky'ego >= 50 dla pacjentów = < 16 lat
• Pole powierzchni ciała (BSA) >= 1 m^2
• Oczekiwana długość życia >= 6 miesięcy
• Powrót do stanu wyjściowego lub =< stopnia 1. CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane (AE[s]) są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (1000/ul) bez obecności czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba limfocytów >= 0,5 x 10^9/L (500/µL) (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/L (100 000/µL) bez transfuzji (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Hemoglobina >= 90 g/l (9 g/dl) (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x górna granica normy (GGN) dla wieku (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 x górna granica normy (GGN) dla wieku, z następującymi wyjątkami: pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do kości: ALP = < 5 x GGN (osiągnięta w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x ULN z następującym wyjątkiem: pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy =< 3 x GGN (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min (dorośli > 18 lat, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pacjenci pediatryczni w wieku 12–17 lat, obliczeni przy użyciu równania Schwartza przy łóżku pacjenta) (uzyskani w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin (h) =< 1 g (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Albumina w surowicy >= 20 g/l (2,0 g/dl) (oznaczona w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub aktywowana częściowa tromboplastyna (aPTT) =< 1,5 x ULN (uzyskane w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego
• Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest w okresie postmenarchicznym, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan postmenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety) > 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji określonych poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku atezolizumabem lub kabozantynibem
  • Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
  • Hormonalne metody antykoncepcji muszą być uzupełnione metodą barierową (w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatywy dla kobiet lub diafragmy z żelem plemnikobójczym)
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

  • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki kabozantynibu, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami zapobiegania ekspozycji na lek

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność połknięcia tabletek
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Wcześniejsze leczenie blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1, jeśli są podawane w skojarzeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ukierunkowanym na VEGF. Pacjenci otrzymujący wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 z przeciwciałami anty-CTLA-4 lub bez nich nie będą wykluczani
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Przed pierwszą dawką badanego leku pacjenci muszą całkowicie wygoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania
  • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból przy dalszym wzroście (np.

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

  • Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub stężenie wapnia w surowicy skorygowane > górna granica normy [GGN])

• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Aktywna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg lub > 90 mm Hg rozkurczowe (pacjenci > 13 lat) lub nadciśnienie stopnia 2 (HTN) zgodnie z definicją Amerykańskiej Akademii Pediatrii (AAP) jako skurczowe i ciśnienie rozkurczowe >= 95 percentyl +12 mmHg lub >= 140/90 mmHg (w zależności od tego, która wartość jest niższa, pacjenci < 13 lat) pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego

• Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczani, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczające) przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawkę badanego leku

• Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki

  • U pacjenta występują objawy naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka
  • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przed pierwszą dawką badanego leku pacjenci muszą całkowicie wygoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub drobnym zabiegu chirurgicznym. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Historia złośliwości