Atezolizumab y cabozantinib para el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con osteosarcoma recurrente o metastásico, estudio TACOS

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad >= 12 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Diagnóstico confirmado histológicamente de osteosarcoma
• Enfermedad localmente avanzada metastásica o irresecable
• Los pacientes deben haber recaído o volverse refractarios a la terapia convencional, incluida alguna combinación de cisplatino, doxorrubicina, metotrexato y/o ifosfamida.
• Enfermedad medible según RECIST versión (v) 1.1 (Nota: las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación)

• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores. Se permiten muestras de archivo si las muestras de tumor se obtuvieron dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción y el paciente no ha recibido terapia intermedia.

  • Se debe enviar una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferido) o al menos 15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe de patología asociado antes de la inscripción en el estudio. Si solo hay 10-14 portaobjetos disponibles, el paciente aún puede ser elegible para el estudio, después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
  • Si el tejido tumoral de archivo no está disponible o se determina que no es adecuado para las pruebas requeridas, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 años de edad y Lansky >= 50 para pacientes = < 16 años de edad
• Área de superficie corporal (BSA) >= 1 m^2
• Esperanza de vida >= 6 meses
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (AE[s]) no sean clínicamente significativos y/o estables con terapia de apoyo
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100 000/uL) sin transfusión (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 veces el límite superior normal (LSN) para la edad (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Fosfatasa alcalina (ALP) = < 3 x límite superior normal (ULN) para la edad, con las siguientes excepciones: pacientes con metástasis óseas documentadas: ALP = < 5 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x ULN con la siguiente excepción: pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica = < 3 x ULN (obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (adultos > 18 años, calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault) o >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pacientes pediátricos de 12 a 17 años, calculado mediante la ecuación de Bedside Schwartz) (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas (h) =< 1 g (obtenida en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 20 g/L (2,0 g/dL) (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de estimulación del folículo [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia). Nota: la documentación puede incluir la revisión de registros médicos, exámenes médicos o una entrevista de historial médico por sitio de estudio

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio con atezolizumab o cabozantinib
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera (incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida)
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 5 meses posteriores a la dosis final de cabozantinib para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco.

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para tragar tabletas
• Tratamiento previo con cabozantinib
• Tratamiento previo con terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1 si se administran en combinación con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) dirigido a VEGF. No se excluirán los pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti-PD-L1, con o sin anticuerpos anti-CTLA-4.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibir cualquier tipo de tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los pacientes deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio
  • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  • Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en pacientes sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor
• Hipercalcemia sintomática o no controlada (calcio ionizado > 1,5 mmol/l, calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > límite superior de lo normal [LSN])

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir el 10% de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica (pacientes > 13 años de edad) o hipertensión en estadio 2 (HTA) según la definición de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) como sistólica y PA diastólica >= percentil 95+12 mmHg, o >= 140/90 mmHg (lo que sea menor, pacientes < 13 años) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo

• Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Los pacientes con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión) durante al menos 1 semana antes primera dosis del tratamiento del estudio

• Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas

  • El paciente tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica
  • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Hipotiroidismo no compensado/sintomático
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
• Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad
• Historia de maligno