Atezolizumab és kabozantinib visszatérő vagy metasztatikus osteosarcomában szenvedő serdülők és fiatal felnőttek kezelésére, TACOS-tanulmány

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• Életkor >= 12 év a beleegyező nyilatkozat aláírásakor
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
• Az osteosarcoma szövettanilag megerősített diagnózisa
• Áttétes vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott betegség
• A betegek relapszusban szenvednek, vagy rezisztenssé válnak a hagyományos kezelésre, beleértve a ciszplatin, doxorubicin, metotrexát és/vagy ifoszfamid kombinációját.
• Mérhető betegség a RECIST (v) 1.1 verzió szerint (Megjegyzés: A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a progresszív betegség egyértelműen dokumentálva van az adott helyen a besugárzás óta)

• Reprezentatív tumorminta elérhetősége feltáró biomarker kutatáshoz. Az archiválási minták vétele megengedett, ha a daganatmintákat a felvételt megelőző 6 hónapon belül vették, és a beteg nem kapott közbeiktatott terápiát.

  • A vizsgálatba való felvétel előtt be kell nyújtani egy formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumormintát egy paraffin blokkban (előnyös), vagy legalább 15, festetlen, frissen vágott sorozatmetszetet tartalmazó tárgylemezt a kapcsolódó patológiai jelentéssel együtt. Ha csak 10-14 tárgylemez áll rendelkezésre, a beteg továbbra is jogosult lehet a vizsgálatra, miután megkapta a vizsgálatvezető megerősítését.
  • Ha archivális daganatszövet nem áll rendelkezésre, vagy úgy találják, hogy nem alkalmas a szükséges vizsgálatra, akkor a szűréskor végzett biopsziából tumorszövetet kell venni.
• Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) 0, 1 vagy 2. Használja a Karnofsky >= 50-et a 16 év feletti betegeknél és a Lansky-t >= 50 a =<16 éves betegeknél
• Testfelület (BSA) >= 1 m^2
• Várható élettartam >= 6 hónap
• Bármilyen korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból a kiindulási értékre vagy =< 1. fokozatú CTCAE v5 felépülés, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,0 x 10^9/l (1000/ul) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Limfocitaszám >= 0,5 x 10^9/l (500/ul) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/l (100 000/ul) transzfúzió nélkül (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)

• Hemoglobin >= 90 g/l (9 g/dl) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül mérve)

  • Ennek a kritériumnak a teljesítése érdekében a betegek transzfúziót kaphatnak
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) = az életkor szerinti normálérték felső határának (ULN) < 3-szorosa (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Alkáli foszfatáz (ALP) = a normál normál felső határának 3-szorosa (ULN) az életkor szerint, a következő kivételekkel: dokumentált csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP = < 5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kapták meg)
• Szérum bilirubin = < 1,5 x ULN, a következő kivétellel: ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin = < 3 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kapták meg)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (18 év feletti felnőttek, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) vagy >= 50 ml/perc/1,73 m^2 (12-17 éves gyermekgyógyászati ​​betegek, a Bedside Schwartz-egyenlet alapján számítva) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás (óra) vizeletfehérje =< 1 g (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Szérum albumin >= 20 g/l (2,0 g/dl) (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül szerezték be)
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin (aPTT) = < 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Negatív humán immunhiány vírus (HIV) teszt a szűréskor
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
• Fogamzóképes korú nők nem lehetnek terhesek a szűréskor. Egy nő akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha posztmenarchális, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzás állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva egy nőnél 45 év feletti életkor, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérumtüszőstimuláló [FSH] szintnek > 40 mIU/ml-nek kell lennie a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: a dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy tartózkodnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy az alábbiakban meghatározott fogamzásgátló módszereket alkalmazzák:

  • A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya évi 1% alatt van a kezelési időszak alatt és az atezolizumabbal vagy kabozantinibbel végzett vizsgálati kezelés utolsó adagja után 5 hónapig.
  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A hormonális fogamzásgátló módszereket ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (beleértve a férfi óvszert, a női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt)
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes vagy terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés időtartama alatt és a kabozantinib utolsó adagja után 5 hónapig, hogy elkerüljék az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő módszer a gyógyszerexpozíció megelőzésére

Kizárási kritériumok:

• A tabletták lenyelésének képtelensége
• Előzetes kabozantinib kezelés
• Előzetes immunkontroll-blokkoló terápiákkal végzett kezelés, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket, ha VEGF-célzott tirozin-kináz gátlóval (TKI) kombinációban adják. Azok a betegek, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 kaptak anti-CTLA-4 antitesttel vagy anélkül, nem zárhatók ki
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül
• Csontáttétek sugárkezelése a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok a betegek, akiknek a korábbi sugárkezelés során klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt a betegeknek teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult betegeknek neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának időpontjában
• Leptomeningealis betegség története

• Kontrollálatlan daganathoz kapcsolódó fájdalom

  • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk
  • A palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszehúzódást okozó metasztázisok) a felvétel előtt kezelni kell. A betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznak további növekedéssel (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását, ha szükséges, a felvétel előtt.

• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban)

  • Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal végzett véralvadásgátló olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú antikoaguláns kezelésben részesülnek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények nélkül. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > a normál érték felső határa [ULN])

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület 10%-át ki kell fednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során

  • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Aktív tuberkulózis
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• Kontrollálatlan magas vérnyomás, mint tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés (13 évesnél idősebb betegek), vagy 2. stádiumú hipertónia (HTN), az Amerikai Gyermekgyógyászati ​​Akadémia (AAP) meghatározása szerint szisztolés és diasztolés vérnyomás >= 95. percentilis+12 Hgmm, vagy >= 140/90 Hgmm (amelyik alacsonyabb, 13 évesnél fiatalabb betegek) az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére

• Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül

  • Azok a betegek, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális tüdőembóliát (PE) vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a kezelés előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval (lásd a kizárási kritériumot) vizsgálati kezelés első adagja

• Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak

  • A betegnél a gyomor-bél traktusba behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródása mutatkozik. gyomorkimeneti elzáródás
  • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül
  • Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
• Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül elvégzett jelentős sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt a betegeknek teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok a betegek, akiknél a korábbi műtétek miatt fennálló, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe

• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms elektrokardiogramonként (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül

  • Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához
• A rosszindulatú daganatok története