Atezolizumab et cabozantinib pour le traitement des adolescents et des jeunes adultes atteints d'ostéosarcome récurrent ou métastatique, étude TACOS

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé
• Âge >= 12 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Diagnostic histologiquement confirmé d'ostéosarcome
• Maladie localement avancée métastatique ou non résécable
• Les patients doivent avoir rechuté ou devenir réfractaires au traitement conventionnel, y compris une combinaison de cisplatine, doxorubicine, méthotrexate et/ou ifosfamide
• Maladie mesurable selon la version RECIST (v) 1.1 (Remarque : les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la maladie évolutive a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie)

• Disponibilité d'un spécimen de tumeur représentatif pour la recherche exploratoire de biomarqueurs. Les échantillons d'archives sont autorisés si les échantillons de tumeur ont été obtenus dans les 6 mois précédant l'inscription et que le patient n'a pas reçu de traitement intermédiaire

  • Un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 15 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être soumis avec un rapport de pathologie associé avant l'inscription à l'étude. Si seulement 10 à 14 lames sont disponibles, le patient peut toujours être éligible pour l'étude, après l'obtention de la confirmation de l'investigateur principal
  • Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible ou s'il est déterminé qu'il ne convient pas aux tests requis, le tissu tumoral doit être obtenu à partir d'une biopsie effectuée lors du dépistage
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Utilisez Karnofsky >= 50 pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 pour les patients =< 16 ans
• Surface corporelle (BSA) >= 1 m^2
• Espérance de vie >= 6 mois
• Récupération à la ligne de base ou =< grade 1 CTCAE v5 à partir de toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables (EI) ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 x 10^9/L (1000/uL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Nombre de lymphocytes> 0,5 x 10 ^ 9 / L (500 / uL) (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L (100 000/uL) sans transfusion (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Hémoglobine > = 90 g/L (9 g/dL) (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)

  • Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Phosphatase alcaline (ALP) = < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, avec les exceptions suivantes : patients présentant des métastases osseuses documentées : ALP = < 5 x LSN (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x LSN à l'exception suivante : patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique = < 3 x LSN (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min (adultes > 18 ans, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ou >= 50 ml/min/1,73 m^2 (patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans, calculés à l'aide de l'équation de Bedside Schwartz) (obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 mg/mg (= < 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures (h) = < 1 g (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Albumine sérique > 20 g/L (2,0 g/dL) (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (obtenu dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
• Test négatif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire [FSH] > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque: la documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou un entretien sur les antécédents médicaux par site d'étude

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives telles que définies ci-dessous :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude avec l'atezolizumab ou le cabozantinib
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
  • Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière (dont préservatif masculin, préservatif féminin ou diaphragme avec gel spermicide)
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates

• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose de cabozantinib pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition aux médicaments

Critère d'exclusion:

• Incapacité à avaler des comprimés
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Traitement antérieur avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 s'ils sont administrés en association avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ciblé sur le VEGF. Les patients ayant déjà reçu des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, avec ou sans anticorps anti-CTLA-4 ne seront pas exclus
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les patients doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents de maladie leptoméningée

• Douleur liée à la tumeur non contrôlée

  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude
  • Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour une thérapie loco-régionale si nécessaire avant l'inscription

• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

  • Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX) sont autorisés

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les patients sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > limite supérieure de la normale [LSN])

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption doit couvrir 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique (patients > 13 ans) ou hypertension de stade 2 (HTN) telle que définie par l'American Academy of Pediatrics (AAP) comme systolique et TA diastolique >= 95e centile + 12 mmHg, ou >= 140/90 mmHg (selon la valeur la plus basse, patients < 13 ans) malgré un traitement antihypertenseur optimal

• Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Les patients avec un diagnostic d'embolie pulmonaire (EP) sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion) pendant au moins 1 semaine avant première dose du traitement à l'étude

• Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule

  • Le patient présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction gastrique
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à thé (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Histoire de malignité