Atezolizumab och Cabozantinib för behandling av ungdomar och unga vuxna med återkommande eller metastaserande osteosarkom, TACOS-studie

Inklusionskriterier:

• Undertecknat formulär för informerat samtycke
• Ålder >= 12 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke
• Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
• Histologiskt bekräftad diagnos av osteosarkom
• Metastaserande eller ooperbar lokalt avancerad sjukdom
• Patienterna måste ha återfallit eller blivit refraktära mot konventionell behandling inklusive någon kombination av cisplatin, doxorubicin, metotrexat och/eller ifosfamid
• Mätbar sjukdom enligt RECIST-version (v)1.1 (Obs: Tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om progressiv sjukdom otvetydigt har dokumenterats på den platsen sedan strålningen)

• Tillgänglighet av ett representativt tumörprov för explorativ biomarkörforskning. Arkivprover är tillåtna om tumörproverna tagits inom 6 månader före inskrivningen och patienten inte har fått intervenerande behandling

  • Ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller minst 15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt ska skickas in tillsammans med en tillhörande patologirapport innan studieregistreringen. Om endast 10-14 objektglas är tillgängliga kan patienten fortfarande vara berättigad till studien, efter att huvudprövarebekräftelse har erhållits
  • Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig eller bedöms vara olämplig för erforderlig testning, måste tumörvävnad erhållas från en biopsi utförd vid screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2. Använd Karnofsky >= 50 för patienter > 16 år och Lansky >= 50 för patienter =< 16 år
• Kroppsyta (BSA) >= 1 m^2
• Förväntad livslängd >= 6 månader
• Återhämtning till baslinje eller =< grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar (AE[s]) är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (erhålls inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Antal lymfocyter >= 0,5 x 10^9/L (500/ul) (erhålls inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (100 000/uL) utan transfusion (erhålls inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Hemoglobin >= 90 g/L (9 g/dL) (erhållet inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling)

  • Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium
• Aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) =< 3 x övre normalgräns (ULN) för ålder (erhållen inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 x övre normalgräns (ULN) för ålder, med följande undantag: patienter med dokumenterade benmetastaser: ALP =< 5 x ULN (erhållits inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN med följande undantag: patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin =< 3 x ULN (erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (vuxna > 18 år, beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) eller >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pediatriska patienter i åldern 12-17, beräknat med hjälp av Bedside Schwartz-ekvationen) (erhålls inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars (h) urinprotein =< 1 g (erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Serumalbumin >= 20 g/L (2,0 g/dL) (erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverat partiellt tromboplastin (aPTT) =< 1,5 x ULN (erhållet inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Negativt humant immunbristvirus (HIV) test vid screening
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening
• Kvinnor i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande [FSH] nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet). Obs: dokumentationen kan innefatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats

• För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder enligt definitionen nedan:

  • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen med antingen atezolizumab eller cabozantinib
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral äggledarligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Hormonella preventivmetoder måste kompletteras med en barriärmetod (inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel)
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedelsmetoder

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av cabozantinib för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata metoder för att förhindra läkemedelsexponering

Exklusions kriterier:

• Oförmåga att svälja tabletter
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Tidigare behandling med terapier för blockad av immunkontroller, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar om de ges i kombination med en VEGF-riktad tyrosinkinashämmare (TKI). Patienter som tidigare fått anti-PD-1, anti-PD-L1, med eller utan anti-CTLA-4-antikroppar kommer inte att uteslutas
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte behöriga
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Patienterna måste ha fullständig sårläkning från större operationer eller mindre operationer innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade patienter måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för första dos av studiebehandlingen
• Historik av leptomeningeal sjukdom

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta

  • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas
  • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivning

• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare)

  • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos patienter utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > övre normalgräns [ULN])

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillains syndrom, Guillains syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Aktiv tuberkulos
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt (patienter > 13 år) eller stadium 2 hypertoni (HTN) enligt definition av American Academy of Pediatrics (AAP) som systolisk och diastoliskt blodtryck >= 95:e percentilen+12 mmHg, eller >= 140/90 mmHg (beroende på vilket som är lägst, patienter < 13 år) trots optimal antihypertensiv behandling

• Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen

  • Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader tillåts om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium) i minst 1 vecka innan första dosen av studiebehandling

• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning

  • Patienten har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp
  • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen
  • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen
• Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Patienterna måste ha fullständig sårläkning från större operationer eller mindre operationer innan den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte behöriga

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen

  • Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolutvärde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Historia av malign