Atezolizumab en Cabozantinib voor de behandeling van adolescenten en jongvolwassenen met recidiverend of gemetastaseerd osteosarcoom, TACOS-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Ondertekend toestemmingsformulier
• Leeftijd >= 12 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Histologisch bevestigde diagnose van osteosarcoom
• Gemetastaseerde of inoperabele lokaal gevorderde ziekte
• Patiënten moeten een recidief hebben gehad of ongevoelig zijn geworden voor conventionele therapie, waaronder een combinatie van cisplatine, doxorubicine, methotrexaat en/of ifosfamide
• Meetbare ziekte volgens RECIST-versie (v)1.1 (Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressieve ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling)

• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek. Archiefmonsters zijn toegestaan ​​als de tumormonsters binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving zijn verkregen en de patiënt geen tussenliggende therapie heeft gekregen

  • Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties moeten worden ingediend samen met een bijbehorend pathologierapport voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek. Als er slechts 10-14 objectglaasjes beschikbaar zijn, kan de patiënt nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek, nadat bevestiging van de hoofdonderzoeker is verkregen
  • Als gearchiveerd tumorweefsel niet beschikbaar is of wordt vastgesteld dat het niet geschikt is voor de vereiste tests, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie die bij de screening is uitgevoerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2. Gebruik Karnofsky >= 50 voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50 voor patiënten =< 16 jaar
• Lichaamsoppervlak (BSA) >= 1 m^2
• Levensverwachting >= 6 maanden
• Herstel tot baseline of =< graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen (AE[s]) klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Aantal lymfocyten >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (100.000/uL) zonder transfusie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Hemoglobine >= 90 g/L (9 g/dL) (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)

  • Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen
• Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, met de volgende uitzonderingen: patiënten met gedocumenteerde botmetastasen: ALP =< 5 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Serumbilirubine =< 1,5 x ULN met de volgende uitzondering: patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine =< 3 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Creatinineklaring >= 50 ml/min (volwassenen > 18 jaar, berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault) of >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pediatrische patiënten van 12 - 17 jaar, berekend met behulp van de Bedside Schwartz-vergelijking) (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), of 24-uurs (u) urine-eiwit =< 1 g (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Serumalbumine >= 20 g/L (2,0 g/dL) (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastine (aPTT) =< 1,5 x ULN (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling)
• Negatieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test bij screening
• Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
• Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serum follikelstimulerend [FSH]-gehalte > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: documentatie kan een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie omvatten

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling met atezolizumab of cabozantinib
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
  • Hormonale anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode (waaronder mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel)
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis cabozantinib om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Voorafgaande behandeling met immuuncheckpointblokkadetherapieën, waaronder therapeutische anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen indien gegeven in combinatie met een op VEGF gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI). Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1, met of zonder anti-CTLA-4-antilichamen krijgen, worden niet uitgesloten
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Patiënten moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte patiënten moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen
  • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling
  • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

  • Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij patiënten zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > bovengrens van normaal [ULN])

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas

  • Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Actieve tuberculose
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch (patiënten > 13 jaar) of stadium 2 hypertensie (HTN) zoals gedefinieerd door de American Academy of Pediatrics (AAP) als systolisch en diastolische bloeddruk >= 95e percentiel+12 mmHg, of >= 140/90 mmHg (wat lager is, patiënten < 13 jaar) ondanks optimale antihypertensieve behandeling

• Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Patiënten met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium) gedurende ten minste 1 week voor eerste dosis studiebehandeling

• Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming

  • De patiënt heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang
  • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen
• Geschiedenis van kwaadaardig