Atezolizumab og Cabozantinib for behandling av ungdom og unge voksne med tilbakevendende eller metastatisk osteosarkom, TACOS-studie

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke
• Alder >= 12 år ved signering av informert samtykkeskjema
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Histologisk bekreftet diagnose av osteosarkom
• Metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert sykdom
• Pasienter må ha fått tilbakefall eller blitt refraktære overfor konvensjonell behandling inkludert en kombinasjon av cisplatin, doksorubicin, metotreksat og/eller ifosfamid
• Målbar sykdom per RECIST versjon (v)1.1 (Merk: Tidligere bestrålte lesjoner kan kun betraktes som målbare sykdommer hvis progressiv sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling)

• Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende biomarkørforskning. Arkivprøver er tillatt dersom svulstprøvene er tatt innen 6 måneder før innmelding og pasienten ikke har mottatt intervenerende behandling

  • En formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller minst 15 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt skal sendes inn sammen med en tilhørende patologirapport før studieregistrering. Hvis bare 10-14 lysbilder er tilgjengelige, kan pasienten fortsatt være kvalifisert for studien etter bekreftelse fra hovedforsker.
  • Hvis arkivsvulstvev er utilgjengelig eller er fastslått å være uegnet for nødvendig testing, må tumorvev hentes fra en biopsi utført ved screening
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky >= 50 for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 for pasienter =< 16 år
• Kroppsoverflate (BSA) >= 1 m^2
• Forventet levealder >= 6 måneder
• Gjenoppretting til baseline eller =< grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre uønskede hendelser (AE[er]) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Lymfocyttantall >= 0,5 x 10^9/L (500/uL) (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (100 000/uL) uten transfusjon (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)

• Hemoglobin >= 90 g/l (9 g/dL) (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)

  • Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x øvre normalgrense (ULN) for alder (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x øvre normalgrense (ULN) for alder, med følgende unntak: pasienter med dokumenterte benmetastaser: ALP =< 5 x ULN (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN med følgende unntak: pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin =< 3 x ULN (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (voksne > 18 år, beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) eller >= 50 ml/min/1,73 m^2 (pediatriske pasienter i alderen 12 - 17, beregnet ved bruk av ligningen ved sengen Schwartz) (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timers (h) urinprotein =< 1 g (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Serumalbumin >= 20 g/l (2,0 g/dL) (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastin (aPTT) =< 1,5 x ULN (oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling)
• Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening
• Kvinner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne) > 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende [FSH] nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen med enten atezolizumab eller cabozantinib
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Hormonelle prevensjonsmetoder må suppleres med en barrieremetode (inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller membran med sæddrepende gel)
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder etter den siste dosen av cabozantinib for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til å svelge tabletter
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Tidligere behandling med immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer hvis gitt i kombinasjon med en VEGF-målrettet tyrosinkinasehemmer (TKI). Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti-PD-L1, med eller uten anti-CTLA-4-antistoffer, vil ikke bli ekskludert
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandling
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Pasienter må ha fullstendig sårtilheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte pasienter må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen
• Historie om leptomeningeal sykdom

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart
  • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle defekter eller vanskelige smerter med ytterligere vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for loko-regional terapi hvis det er hensiktsmessig før påmelding

• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

  • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos pasienter uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > øvre normalgrense [ULN])

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillain syndrom, Guillain-syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

  • Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk (pasienter > 13 år) eller stadium 2 hypertensjon (HTN) som definert av American Academy of Pediatrics (AAP) som systolisk og diastolisk BP >= 95. persentil+12 mmHg, eller >= 140/90 mmHg (det som er lavere, pasienter < 13 år) til tross for optimal antihypertensiv behandling

• Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk angrep [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen

  • Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium) i minst 1 uke før første dose studiebehandling

• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse

  • Pasienten har tegn på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
  • Abdominal fistel, GI-perforering, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen
• Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Pasienter må ha fullstendig sårtilheling fra større kirurgi eller mindre kirurgi før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet
• Historie om ondartet