進行性難治性固形腫瘍の治療のためのカボザンチニブとパミパリブ

包含基準:

• 患者は、標準治療（SOC）療法に抵抗性の進行固形腫瘍であることが組織学的に確認されている必要があります。またはSOC療法を行わない。または SOC が低下しました。 用量拡大中、患者は、臨床検査改善修正 (CLIA) 認定検査施設で定義されている以下の遺伝的および病理学的特徴のいずれかを備えていなければなりません。

  • BRCA1 または BRCA2 の有害な変異 (生殖系列または体細胞)
  • HRD の代替バイオマーカー: MRE11、RAD50、NBS1、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、PALB2、ARID1A、ファンコニ貧血遺伝子、および PTEN の有害な変異または欠失、または IHC による PTEN の喪失、EMSY の増幅など
• 用量漸増段階の患者は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) 1.1 で定義されている評価可能および/または測定可能な疾患を有していなければなりません。 用量拡大期の患者は、RECIST 1.1 に従って測定可能な疾患と、生検可能な追加の病変を少なくとも 1 つ抱えている必要があります
• 患者の年齢 >= 18 歳
• 妊娠の可能性のある女性（閉経後少なくとも1年を経ていない、または外科的に不妊でない女性）およびすべての男性については、研究前に非常に効果的な避妊法（ホルモン避妊法、バリア装置、または禁欲など）を使用することに同意する必要があります。研究参加期間中および研究薬剤の最後の投与後180日間の入国。 非不妊男性は、研究期間中、および研究薬剤の最後の投与後少なくとも6か月間は精子提供を避けなければなりません
• -白血球数>= 2,500/μL、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし（治験治療の初回投与前14日以内）
• 絶対好中球数（ANC）>= 1,500/uL、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし（治験治療の初回投与前14日以内）
• ヘモグロビン >= 9 g/dL (治験治療の初回投与前14日以内)
• 血小板 >= 100,000/uL、輸血なし（治験治療の初回投与前14日以内）
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (正常値の上限)、または直接ビリルビンによる総ビリルビン < 3.0 x ULN =< ULN (十分に記録されているギルバート症候群の患者) (治験治療の初回投与前 14 日以内) )
• アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、およびアルカリ ホスファターゼ (AKP) =< 3 x ULN。 AKP =< 5 x ULNで骨転移が確認されている（治験治療の初回投与前14日以内）
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN、またはCockcroft-Gault法による計算クレアチニンクリアランス>= 45 mL/分（治験治療の初回投与前14日以内）
• 血清アルブミン >= 2.8 g/dL (治験治療の初回投与前14日以内)
• 尿タンパク質/クレアチニン比（UPCR）=< 1 mg/mg（=< 113.2 mg/mmol）、または24時間尿タンパク質=< 1 g（治験治療の初回投与前14日以内）
• -プロトロンビン時間（PT）/施設正規化比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）検査が抗凝固療法を受けていない場合（治験治療の初回投与前14日以内）、検査室ULNの1.3倍未満
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1
• 治験の要件を読んで完全に理解する能力、すべての治験訪問と評価に従う意欲、および治験審査委員会（IRB）が承認した書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲と能力
• 研究の直前または研究中に、唯一の標的病変に緩和放射線療法を実施していない
• -吸収不良または他の慢性胃腸疾患、または治験薬のコンプライアンスおよび/または吸収を妨げる可能性のある他の状態の病歴がなく、経口薬を服用する能力
• c-MET阻害の有無にかかわらず、PARPとVEGFを同時に阻害する治療歴がない（患者は、c-MET、VEGF、またはPARP経路のみを標的とする以前の治療を受けている可能性がある）。 ただし、カボザンチニブによる事前の治療は許可されません
• アーカイブ組織ブロック、または 10 枚のホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) スライドを提供したい

除外基準:

• -治験薬の開始前3週間以内、細胞毒性剤を毎週投与する場合は2週間以内、細胞毒性剤を3～4週間に1回投与する場合は4週間以内、ニトロソウレア剤の場合は6週間以内、または-マイトマイシンC、半減期および薬力学的効果が5日未満持続する標的薬剤の半減期が5日以内（最低10日が必要）、または治験薬の開始前に治療の毒性効果から回復できなかった場合
• -治験治療の最初の投与前2週間以内に骨転移に対する放射線療法、または4週間以内に他の放射線療法。 -治験治療の初回投与前の6週間以内に放射性核種による全身治療。 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は対象外
• -治験治療の初回投与前の4週間以内に大手術（腹腔鏡下腎摘出術、胃腸（GI）手術、脳転移の切除または生検など）を行った患者。 -治験治療の初回投与前10日以内に軽度の手術を受けた。 被験者は、治験治療の初回投与前に、大手術または軽度の手術による創傷が完全に治癒していなければなりません。 以前の手術による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は対象外
• 臨床的に重大な、以前の治療によるグレード1以上の未解決の毒性
• 患者は経口薬を飲み込むことができません。 注: 患者は経皮内視鏡的胃瘻造設術 (PEG) チューブを装着していないか、完全非経口栄養法 (TPN) を受けていない可能性があります。

• 対象者は、以下の症状を含むがこれらに限定されない、制御不能な重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • コントロールされていない高血圧は、最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧 (BP) > 140 mm Hg または拡張期 > 90 mm Hg が持続することとして定義されます。

    • -治験治療の初回投与前6か月以内に脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、その他の虚血性事象、または血栓塞栓性事象（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）を発症した患者。

      • 注: 6 か月以内に偶発性亜分節性肺塞栓症 (PE) または深部静脈血栓症 (DVT) と診断された被験者は、症状が安定し、無症状であり、許容される抗凝固薬の安定用量で治療されている場合に許可されます (除外基準 #6 を参照)。研究治療の最初の投与の少なくとも1週間前。

  • 穿孔または瘻孔形成の高いリスクに関連するものを含む胃腸 (GI) 疾患:

    • 対象者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性の消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠がある、または胃の出口の閉塞。

    • -治験治療の最初の投与前6か月以内に腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

      • 注: 腹腔内膿瘍の完全治癒は、治験治療の初回投与前に確認する必要があります。

  • 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害。

    • 重篤な治癒しない創傷/潰瘍/骨折。
    • 未代償性/症候性甲状腺機能低下症。
    • 中等度から重度の肝障害 (チャイルド・ピュー B または C)
• -治験薬の初回投与前12週間以内に、臨床的に重大な血尿、吐血、または小さじ0.5ml（2.5ml）を超える赤血球の喀血、またはその他の重大な出血（例：肺出血）の病歴
• 患者が治験薬を投与されている間は、他の抗がん療法（化学療法、免疫療法、ホルモン抗がん療法、放射線療法［緩和的局所放射線療法を除く］）、生物学的療法、またはその他の新規薬剤は許可されません。 6 か月以上 LHRH アナログ治療を受けている患者は研究への参加が許可され、治験責任医師の裁量で継続することができます。
• -放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患があり、放射線療法後の最初の治験治療の投与前の少なくとも4週間、または重大な治療後の最初の治験治療の少なくとも4週間前に安定している手術（例、脳転移の切除または生検）。 被験者は、治験治療の初回投与前に、大手術または軽度の手術による創傷が完全に治癒していなければなりません。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、治験治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていなければなりません。 軟髄膜癌またはリンパ管癌性癌は許可されません
• -患者は、CYP3Aの中等度から強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている処方薬または非処方薬、またはその他の製品を服用しており、投与1日目前にわかっている場合は少なくとも5半減期、または不明な場合は14日間中止することができず、中止されない研究期間中、治験薬の最後の投与後2週間まで
• 研究期間中、ハーブ製剤の使用は許可されていません。 これらの漢方薬には、セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（マハン）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参などが含まれますが、これらに限定されません。 患者は、治験治療の最初の投与前に、半減期がわかっている場合は5日、半減期が不明な場合は14日間、これらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
• -治験薬の成分に対する既知の過敏症または禁忌

• 研究治療の初回投与前の14日以内に、フリデリシア式によって計算された補正QT間隔（QTcF）が心電図（ECG）当たり500ミリ秒を超える[QTcf = QT/(RR^0.33); RR間隔 = 60/心拍数]、または先天性QT延長症候群。

  • 注: 1 回の心電図検査 (ECG) で絶対値 > 500 ms の QTcF が示された場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で追加の 2 回の ECG を実行する必要があり、QTcF についてはこれら 3 回の連続した結果の平均が求められます。資格を決定するために使用されます
• 妊娠中または授乳中の女性
• -治験参加時の重篤な活動性感染症、または治験治療を受ける患者の能力を損なう別の重篤な基礎疾患
• -治験治療の初回投与時のその他の活動性悪性腫瘍、または積極的治療を必要とする治験治療の初回投与前3年以内に別の悪性腫瘍と診断された患者（基底細胞または扁平上皮細胞皮膚など、明らかに治癒した局所治癒可能ながんを除く）がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん
• グレード2以上の末梢神経障害
• 未知の薬物間相互作用により高活性抗レトロウイルス療法（HAART）治療を必要とするヒト免疫不全ウイルス、または活性型B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型ウイルス（例：C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核性）が既知である酸[RNA][定量的]が検出される) 感染:過去に活動性B型肝炎ウイルス[HBV]またはHCV感染を経験しているが、陰性ウイルス量、つまり検出できないHBV DNAまたはHCV RNAによって示されるウイルス除去の証拠がある患者、対象となります
• 主要な血管に浸潤している、または主要な血管を覆っている病変。 空洞性肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状

• クマリン剤（例：ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例：クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン (地域の該当するガイドラインに従って) および低用量の低分子量ヘパリン (LMWH) の予防的使用。
  • -既知の脳転移がなく、治験治療の初回投与前少なくとも1週間安定用量の抗凝固薬を服用しており、臨床的に重大な出血性合併症がない被験者を対象とした治療用量のLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法抗凝固療法または腫瘍
• 治療開始から4週間以内に生ワクチンを接種する