Cabozantinib e Pamiparib per il trattamento dei tumori solidi avanzati o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere tumori solidi avanzati istologicamente confermati refrattari alla terapia standard di cura (SOC); o nessuna terapia SOC; o rifiutato SOC. Durante l'espansione della dose, i pazienti devono avere una delle seguenti caratteristiche genetiche e patologiche come definito anche in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments):

  • Una mutazione BRCA1 o BRCA2 deleteria (linea germinale o somatica)
  • Un biomarcatore surrogato per HRD: mutazione o delezione deleteria dei geni MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, dell'anemia di Fanconi e PTEN, o perdita di PTEN da parte di IHC, amplificazione di EMSY, ecc.
• I pazienti nella fase di aumento della dose devono avere una malattia valutabile e/o misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. I pazienti nella fase di espansione della dose devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 e almeno una lesione aggiuntiva che può essere sottoposta a biopsia
• Età dei pazienti >= 18 anni
• Per le donne in età fertile (donne che non sono in postmenopausa da almeno un anno o non sono chirurgicamente sterili) e tutti gli uomini, consenso all'uso di contraccettivi altamente efficaci (ad es. Contraccezione ormonale, dispositivo di barriera o astinenza) prima dello studio ingresso per la durata della partecipazione allo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose degli agenti dello studio. I maschi non sterili devono evitare la donazione di sperma per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose degli agenti dello studio
• Conta dei globuli bianchi >= 2.500/uL, senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL, senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL, senza trasfusione (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (limite superiore della norma) o bilirubina totale < 3,0 x ULN con bilirubina diretta = < ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio )
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (AKP) =< 3 x ULN. AKP = < 5 x ULN con metastasi ossee documentate (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 45 ml/min secondo il metodo Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore =< 1 g (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Test del tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato istituzionale (INR) o del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio se non in terapia anticoagulante terapeutica (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Capacità di leggere e comprendere appieno i requisiti dello studio, disponibilità a rispettare tutte le visite e le valutazioni dello studio e disponibilità e capacità di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB)
• Nessuna radioterapia palliativa erogata alle sole lesioni bersaglio immediatamente prima o durante lo studio
• Capacità di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altre malattie gastrointestinali croniche o altre condizioni che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento degli agenti dello studio
• Nessun trattamento precedente con inibizione simultanea di PARP e VEGF con o senza inibizione di c-MET (i pazienti possono avere una terapia precedente mirata solo alla via c-MET, VEGF o PARP). Tuttavia, il trattamento precedente con cabozantinib non è consentito
• Disponibilità a fornire un blocco di tessuto di archiviazione o 10 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE)

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore somministrato entro 3 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio, entro 2 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati settimanalmente, entro 4 settimane se gli agenti citotossici sono stati somministrati una volta ogni 3-4 settimane, entro 6 settimane per le nitrosouree o mitomicina C, entro 5 emivite per agenti mirati con emivite ed effetti farmacodinamici che durano <5 giorni (è richiesto un minimo di 10 giorni) o mancato recupero dagli effetti tossici di qualsiasi terapia prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili
• Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale (GI), rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Tossicità irrisolta di grado 1 o superiore da precedente terapia clinicamente significativa
• Il paziente ha l'incapacità di deglutire i farmaci per via orale. Nota: il paziente potrebbe non avere un tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) o ricevere nutrizione parenterale totale (TPN)

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

      • Nota: i soggetti con diagnosi di embolia polmonare incidentale, subsegmentale (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

      • Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Nessun'altra terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale, radioterapia [ad eccezione della radioterapia locale palliativa]), terapia biologica o altro nuovo agente deve essere consentita mentre il paziente sta ricevendo il farmaco in studio. I pazienti in trattamento con analoghi LHRH per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare a discrezione dello sperimentatore
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio. La carcinosi leptomeningea o linfangitica non è ammessa
• Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere inibitori o induttori da moderati a forti del CYP3A che non possono essere interrotti per almeno 5 emivite se noti o 14 giorni se sconosciuti prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• I preparati a base di erbe non sono ammessi durante lo studio. Questi farmaci a base di erbe includono ma non sono limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I pazienti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 5 emivite se note o 14 giorni se sconosciute prima della prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi nota ipersensibilità o controindicazione ai componenti dei farmaci in studio

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [QTcf = QT/(RR^0,33); intervallo RR = 60/frequenza cardiaca], o sindrome congenita del QT lungo.

  • Nota: se un singolo elettrocardiogramma (ECG) mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF verrà utilizzato per determinare l'ammissibilità
• Donne incinte o che allattano
• Infezione attiva grave al momento dell'ingresso nello studio o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento dello studio
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore
• Virus dell'immunodeficienza umana che richiede un trattamento con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) a causa di interazioni farmacologiche sconosciute o ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus C (ad esempio, virus dell'epatite C [HCV] ribonucleico acido [RNA] [quantitativo]) infezione: pazienti che in passato hanno avuto un'infezione attiva da virus dell'epatite B [HBV] o da HCV, ma hanno evidenza di clearance virale come dimostrato dalla carica virale negativa, cioè HBV DNA o HCV RNA non rilevabili , sarà ammissibile
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore
• Vaccinazione con vaccino vivo entro 4 settimane dall'inizio del trattamento