Kabozantynib i Pamiparib w leczeniu zaawansowanych guzów litych opornych na leczenie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie zaawansowane guzy lite oporne na standardowe leczenie (SOC); lub brak terapii SOC; lub odrzucił SOC. Podczas zwiększania dawki pacjenci muszą również wykazywać jedną z następujących cech genetycznych i patologicznych, zgodnie z definicją laboratorium certyfikowanego przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA):

  • Szkodliwa mutacja BRCA1 lub BRCA2 (zarodkowa lub somatyczna)
  • Zastępczy biomarker dla HRD: szkodliwa mutacja lub delecja MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, geny niedokrwistości Fanconiego i PTEN lub utrata PTEN przez IHC, amplifikacja EMSY itp.
• U pacjentów w fazie zwiększania dawki musi występować możliwa do oceny i/lub mierzalna choroba, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Pacjenci w fazie zwiększania dawki muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 i co najmniej jedną dodatkową zmianę, którą można poddać biopsji
• Wiek pacjentów >= 18 lat
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (kobiet, które nie były po menopauzie przez co najmniej jeden rok lub nie są sterylne chirurgicznie) i wszystkich mężczyzn, zgoda na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (np. antykoncepcja hormonalna, urządzenie barierowe lub abstynencja) przed badaniem wstępu na czas udziału w badaniu i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanych środków. Niesterylne samce muszą unikać oddawania nasienia przez czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych środków
• Liczba białych krwinek >= 2500/ul, bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ul, bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki >= 100 000/ul bez transfuzji (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (górna granica normy) lub bilirubina całkowita < 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią =< GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku )
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (AKP) =< 3 x GGN. AKP =< 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 45 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol) lub białko w moczu w ciągu 24 godzin =< 1 g (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Czas protrombinowy (PT)/współczynnik znormalizowany w placówce (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej, jeśli nie stosuje się terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Umiejętność przeczytania i pełnego zrozumienia wymagań badania, gotowość do przestrzegania wszystkich wizyt próbnych i ocen oraz chęć i umiejętność podpisania zatwierdzonego przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Żadnej radioterapii paliatywnej nie podawano na jedyne docelowe zmiany chorobowe bezpośrednio przed badaniem lub w jego trakcie
• Zdolność do przyjmowania leków doustnych bez historii złego wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych lub innych stanów, które mogą utrudniać stosowanie się do zaleceń i/lub wchłanianie badanych środków
• Brak wcześniejszego leczenia z jednoczesnym hamowaniem PARP i VEGF z hamowaniem c-MET lub bez (pacjenci mogą mieć wcześniejszą terapię ukierunkowaną tylko na szlak c-MET, VEGF lub PARP). Jednak wcześniejsze leczenie kabozantynibem jest niedozwolone
• Chęć dostarczenia archiwalnego bloku tkanek lub 10 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE)

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek leczenie ukierunkowane na ogólnoustrojową kontrolę guza, zastosowane w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanych leków, w ciągu 2 tygodni, jeśli środki cytotoksyczne podawano co tydzień, w ciągu 4 tygodni, jeśli środki cytotoksyczne podawano raz na 3 do 4 tygodni, w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C, w ciągu 5 okresów półtrwania dla środków celowanych, których okresy półtrwania i efekty farmakodynamiczne trwają < 5 dni (wymagane jest minimum 10 dni) lub brak poprawy po toksycznych skutkach jakiejkolwiek terapii przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• Nierozwiązana toksyczność stopnia 1 lub wyższego z wcześniejszego leczenia, która ma znaczenie kliniczne
• Pacjent ma niezdolność do połykania leków doustnych. Uwaga: Pacjent może nie mieć rurki do przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) ani być poddawany całkowitemu żywieniu pozajelitowemu (TPN)

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

      • Uwaga: Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej zatorowości płucnej (PE) lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy mogą być dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.

    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

      • Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna terapia przeciwnowotworowa, radioterapia [z wyjątkiem miejscowej radioterapii paliatywnej]), terapia biologiczna ani żaden inny nowy środek nie mogą być dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci leczeni analogiem LHRH przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą je kontynuować według uznania badacza
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku. Nie dopuszcza się raka opon mózgowych lub naczyń limfatycznych
• Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, których nie można odstawić przez co najmniej 5 okresów półtrwania, jeśli są znane, lub 14 dni, jeśli są nieznane, przed 1. dniem podawania i wstrzymać przez całe badanie do 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Preparaty ziołowe nie są dozwolone podczas całego badania. Te leki ziołowe obejmują między innymi: ziele dziurawca, kava, efedrynę (mahang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych 5 okresów półtrwania, jeśli są znane, lub 14 dni, jeśli są nieznane, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Jakakolwiek znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do składników badanych leków

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [QTcf = QT/(RR^0,33); odstęp RR = 60/tętno] lub wrodzony zespół wydłużonego QT.

  • Uwaga: Jeśli pojedynczy zapis elektrokardiograficzny (EKG) wykaże QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min, a średnią z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie wykorzystany do określenia kwalifikowalności
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Poważna aktywna infekcja w momencie włączenia do badania lub inna poważna choroba współistniejąca, która mogłaby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymywania badanego leku
• Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raków miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi
• Neuropatia obwodowa stopnia 2. lub wyższego
• Ludzki wirus niedoboru odporności wymagający leczenia wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART) z powodu nieznanych interakcji międzylekowych lub z rozpoznanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusem C (np. wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] rybonukleinowy kwas [RNA] [ilościowo]) infekcja: pacjenci, którzy w przeszłości przebyli aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B [HBV] lub HCV, ale mają dowody na klirens wirusowy, na co wskazuje ujemne miano wirusa, tj. niewykrywalne HBV DNA lub HCV RNA , będzie kwalifikować się
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia