Cabozantinib y pamiparib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente refractarios a la terapia estándar de atención (SOC); o ninguna terapia SOC; o rechazó el SOC. Durante la expansión de la dosis, los pacientes deben tener una de las siguientes características genéticas y patológicas, tal como se define en un laboratorio certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA):

  • Una mutación nociva de BRCA1 o BRCA2 (línea germinal o somática)
  • Un biomarcador sustituto para HRD: mutación nociva o eliminación de MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, genes de anemia de Fanconi y PTEN, o pérdida de PTEN por IHC, amplificación de EMSY, etc.
• Los pacientes en la fase de escalada de dosis deben tener una enfermedad evaluable y/o medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Los pacientes en la fase de expansión de la dosis deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 y al menos una lesión adicional que se pueda biopsiar
• Edad de los pacientes >= 18 años
• Para las mujeres en edad fértil (mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos un año o que no son esterilizadas quirúrgicamente) y todos los hombres, acuerdo para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., anticonceptivos hormonales, dispositivos de barrera o abstinencia) antes del estudio entrada durante la duración de la participación en el estudio y durante 180 días después de la última dosis de los agentes del estudio. Los hombres no estériles deben evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de los agentes del estudio.
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/uL, sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL, sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL, sin transfusión (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) (límite superior de la normalidad), o bilirrubina total < 3,0 x ULN con bilirrubina directa = < ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio )
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (AKP) = < 3 x LSN. AKP = < 5 x ULN con metástasis óseas documentadas (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 45 ml/min por el método de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 horas =< 1 g (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado institucional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 veces el ULN de laboratorio si no se está en anticoagulación terapéutica (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Capacidad para leer y comprender completamente los requisitos del ensayo, voluntad de cumplir con todas las visitas y evaluaciones del ensayo, y voluntad y capacidad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• No se administró radioterapia paliativa a las únicas lesiones diana inmediatamente antes o durante el estudio
• Capacidad para tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los agentes del estudio
• Sin tratamiento previo con inhibición simultánea de PARP y VEGF con o sin inhibición de c-MET (los pacientes pueden tener una terapia previa dirigida solo a la vía de c-MET, VEGF o PARP). Sin embargo, no se permite el tratamiento previo con cabozantinib.
• Dispuesto a proporcionar un bloque de tejido de archivo o 10 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE)

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento específico para el control de tumores sistémicos administrado dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio, dentro de las 2 semanas si los agentes citotóxicos se administraron semanalmente, dentro de las 4 semanas si los agentes citotóxicos se administraron una vez cada 3 o 4 semanas, dentro de las 6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C, dentro de las 5 vidas medias para agentes dirigidos con vidas medias y efectos farmacodinámicos que duran < 5 días (se requiere un mínimo de 10 días), o falta de recuperación de los efectos tóxicos de cualquier terapia antes del inicio de los medicamentos del estudio
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía gastrointestinal (GI), extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
• Toxicidad de grado 1 o superior no resuelta de la terapia previa que es clínicamente significativa
• El paciente tiene una incapacidad para tragar medicamentos orales. Nota: Es posible que el paciente no tenga una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) ni reciba nutrición parenteral total (TPN)

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Nota: Los sujetos con un diagnóstico de embolia pulmonar (EP) subsegmentaria incidental o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida (consulte el criterio de exclusión n.º 6) durante al menos menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.

    • Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

    • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
    • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.
    • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• No se permitirá ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal contra el cáncer, radioterapia [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente esté recibiendo la medicación del estudio. Los pacientes en tratamiento con análogos de LHRH durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar a discreción del investigador.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio. No se permite la carcinomatosis leptomeníngea o linfangítica
• El paciente ha tenido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados a fuertes de CYP3A que no se pueden suspender al menos 5 vidas medias si se conocen, o 14 días si se desconoce antes del día 1 de dosificación, y se suspendió durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
• Las preparaciones a base de hierbas no están permitidas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma hung), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 5 semividas si se conoce o 14 días si se desconoce antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier hipersensibilidad conocida o contraindicación a los componentes de los fármacos del estudio.

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio [QTcf = QT/(RR^0,33); intervalo RR = 60/frecuencia cardíaca], o síndrome de QT largo congénito.

  • Nota: Si un solo electrocardiograma (ECG) muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF se utilizará para determinar la elegibilidad
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Infección activa grave en el momento del ingreso al estudio u otra afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna activa en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio o el diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que requiera un tratamiento activo, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas. cáncer, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior
• Virus de la inmunodeficiencia humana que requiere tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) debido a interacciones farmacológicas desconocidas o tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus C (p. ej., virus de la hepatitis C [VHC] ácido [ARN] [cuantitativo]): pacientes que han tenido infecciones activas por el virus de la hepatitis B [VHB] o VHC en el pasado pero tienen evidencia de eliminación viral como lo muestra la carga viral negativa, es decir, ADN del VHB o ARN del VHC indetectables , será elegible
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor
• Vacunación con vacuna viva dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento