Cabozantinib och Pamiparib för behandling av avancerade eller refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftade avancerade solida tumörer som är motståndskraftiga mot standardbehandling (SOC); eller ingen SOC-terapi; eller tackat nej till SOC. Under dosexpansion måste patienter också ha en av följande genetiska och patologiska egenskaper enligt definitionen i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium:

  • En skadlig BRCA1- eller BRCA2-mutation (germline eller somatisk)
  • En surrogatbiomarkör för HRD: skadlig mutation eller deletion av MRE11, RAD50, NBS1, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2, PALB2, ARID1A, Fanconi-anemigener och PTEN, eller förlust av PTEN av IHC, amplifiering av EMSY, etc.
• Patienter i dosökningsfasen måste ha evaluerbar och/eller mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Patienter i dosexpansionsfasen måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 och minst en ytterligare lesion som kan biopsieras
• Patienternas ålder >= 18 år
• För kvinnor i fertil ålder (kvinnor som inte har varit postmenopausala på minst ett år eller inte är kirurgiskt sterila) och alla män, överenskommelse om att använda högeffektiva preventivmedel (t.ex. hormonell preventivmedel, barriäranordning eller abstinens) före studien inträde under hela studiedeltagandet och i 180 dagar efter den sista dosen av studiemedlen. Icke-sterila män måste undvika spermiedonation under hela studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiemedlet
• Antal vita blodkroppar >= 2 500/ul, utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/ul, utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Trombocyter >= 100 000/uL, utan transfusion (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (övre normalgräns), eller total bilirubin < 3,0 x ULN med direkt bilirubin =< ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom (inom 14 dagar före första dos av studiebehandlingen )
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (AKP) =< 3 x ULN. AKP =< 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 45 ml/min med Cockcroft-Gault-metoden (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein =< 1 g (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Protrombintid (PT)/institutionellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN om inte på terapeutisk antikoagulering (inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1
• Förmåga att läsa och till fullo förstå kraven för prövningen, vilja att följa alla försöksbesök och bedömningar samt vilja och förmåga att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument som godkänts av institutionell granskningsnämnd (IRB).
• Ingen palliativ strålbehandling levererades till de enda målskadorna omedelbart före eller under studien
• Förmåga att ta orala mediciner utan medicinsk historia av malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller andra tillstånd som kan hindra följsamhet och/eller absorption av studiemedlen
• Ingen tidigare behandling med samtidig hämning av PARP och VEGF med eller utan c-MET-hämning (patienter kan ha tidigare terapi inriktad endast på c-MET-, VEGF- eller PARP-vägen). Tidigare behandling med cabozantinib är dock inte tillåten
• Villig att tillhandahålla ett arkivvävnadsblock eller 10 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas

Exklusions kriterier:

• All behandling specifikt för systemisk tumörkontroll som ges inom 3 veckor före påbörjandet av studieläkemedlen, inom 2 veckor om cellgifter gavs varje vecka, inom 4 veckor om cytotoxiska medel gavs en gång var 3:e till 4:e vecka, inom 6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C, inom 5 halveringstider för riktade medel med halveringstider och farmakodynamiska effekter som varar < 5 dagar (minst 10 dagar krävs), eller misslyckande att återhämta sig från toxiska effekter av någon terapi innan studieläkemedlen påbörjas
• Strålbehandling för benmetastasering inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, gastrointestinal (GI) kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade
• Olöst grad 1 eller högre toxicitet från tidigare behandling som är kliniskt signifikant
• Patienten har en oförmåga att svälja orala mediciner. Obs: Patienten kanske inte har en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sond eller får total parenteral nutrition (TPN)

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

      • Obs: Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #6) för kl. minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

      • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Ingen annan anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonell anticancerterapi, strålbehandling [utom palliativ lokal strålbehandling]), biologisk terapi eller annat nytt medel ska tillåtas medan patienten får studiemedicin. Patienter på LHRH analog behandling i mer än 6 månader tillåts delta i studien och kan fortsätta efter utredarens gottfinnande
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen. Leptomeningeal eller lymfangitisk karcinomatos är inte tillåtet
• Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara måttliga till starka hämmare eller inducerare av CYP3A som inte kan avbrytas minst 5 halveringstider om de är kända, eller 14 dagar om de är okända före dag 1 av doseringen, och stoppas. under hela studien fram till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Örtpreparat är inte tillåtna under hela studien. Dessa örtmediciner inkluderar men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma hängd), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 5 halveringstider om de är kända eller 14 dagar om de är okända före första dosen av studiebehandlingen
• All känd överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlen

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen [QTcf = QT/(RR^0,33); RR-intervall = 60/puls], eller medfött långt QT-syndrom.

  • Obs: Om en enstaka elektrokardiografi (EKG) visar en QTcF med ett absolutvärde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervaller utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet
• Gravida eller ammande kvinnor
• Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för studiestart, eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få studiebehandling
• Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst
• Grad 2 eller högre perifer neuropati
• Humant immunbristvirus som kräver högaktiv antiretroviral terapi (HAART) behandling på grund av okända läkemedelsinteraktioner eller har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller C-virus (t.ex. hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra syra [RNA] [kvantitativ] detekteras) infektion: patienter som har haft aktivt hepatit B-virus [HBV] eller HCV-infektioner tidigare men som har tecken på virusclearance som visas genom negativ virusmängd, d.v.s. odetekterbart HBV-DNA eller HCV-RNA , kommer att vara berättigad
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören
• Vaccination med levande vaccin inom 4 veckor efter behandlingsstart